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Introduzione

L’osteomielite è una delle più comuni infezioni batteriche invasive dell’infanzia. Studi della metà degli anni 2000 negli Stati Uniti suggerivano che l’osteomielite rappresentava almeno il 6 per 1000 ricoveri ospedalieri con un’incidenza crescente.1 L’osteomielite ematogena acuta (AHO), la forma più frequente della malattia in pediatria, è spesso associata alla necessità di ricovero e a procedure diagnostiche e chirurgiche invasive, nonché a un ciclo prolungato di terapia antimicrobica. Nonostante la frequenza e la potenziale morbilità associate a questa infezione, c’è stata una relativa scarsità di dati di alta qualità disponibili per quanto riguarda la gestione di questa malattia. Questa revisione cerca di fornire una panoramica basata sull’evidenza dell’AHO nei bambini, con particolare attenzione alla gestione clinica, incorporando i risultati più aggiornati della letteratura e le linee guida per la pratica.

Forme cliniche di osteomielite

L’infezione può svilupparsi nelle ossa attraverso tre meccanismi principali:2,3 1) inoculazione diretta, 2) estensione da focolai contigui e 3) come risultato della disseminazione ematogena. L’osteomielite da inoculazione diretta si verifica più spesso attraverso un trauma penetrante o fratture aperte; in tali infezioni, i microrganismi ambientali sono spesso isolati in aggiunta alla flora cutanea.4 L’osteomielite può anche verificarsi dall’estensione dell’infezione da siti contigui o adiacenti alle ossa. Questa forma di osteomielite è relativamente rara nei bambini e si verifica più spesso in quelli con disabilità sostanziali (es, l’osteomielite sacrale nel contesto di tetraplegia e decubiti).3 L’AHO è la forma più comune di osteomielite nei bambini3,5 e colpisce più spesso la metafisi delle ossa lunghe.

Epidemiologia

Mentre l’AHO può colpire qualsiasi gruppo di età, questa entità patologica è più comunemente vista nei bambini in età scolastica, con un’età tipica di 7-10 anni.1,6 I ragazzi possono essere più spesso colpiti rispetto alle ragazze con un tasso di circa 1,5-2 volte maggiore riportato in letteratura, anche se questo non è costantemente osservato.1,6,7 Mentre i bambini con alcune condizioni di base (ad esempio, l’emoglobinopatia) possono essere a maggior rischio di AHO, la stragrande maggioranza dei pazienti non ha comorbidità mediche importanti.8

Patogenesi dell’AHO

Mentre la precisa patogenesi dell’AHO nei bambini non è completamente chiara, si ritiene generalmente che sia una conseguenza dell’anatomia unica delle ossa in crescita combinata con una batteriemia transitoria. Nel meccanismo comunemente accettato della patogenesi, come suggerito per la prima volta da Hobo e Trueta,9,10 i vasi sanguigni nelle metafisi in crescita dei bambini formano strette anse a spirale che creano un’area di relativa stasi vascolare/flusso lento. Queste aree della metafisi possono essere suscettibili di microematomi o microtrombi con un trauma contundente relativamente minore che può, a sua volta, servire da nido per l’infezione. Una batteriemia transitoria può quindi provocare la deposizione di microrganismi nella metafisi. Altri ricercatori hanno affermato che i capillari terminali nelle metafisi comunicano tra loro tra le aree di crescita/condrociti replicanti tramite anastomosi che a loro volta contribuiscono all’ingorgo/stasi vascolare.11,12 Indipendentemente dalla precisa microanatomia e fisiopatologia, la replicazione di microrganismi in questa regione è responsabile della malattia nella maggior parte dei casi di AHO. La proliferazione dei microrganismi nell’osso con la formazione di ascessi può alla fine rompere la corteccia con conseguente innalzamento del periostio e un ascesso subperiostale. Questi ascessi possono a loro volta rompersi attraverso il periostio nei tessuti molli circostanti o nell’articolazione adiacente, in particolare nel caso del femore prossimale o dell’omero che hanno metafisi intracapsulari. Inoltre, la crescita degli ascessi può aumentare la pressione intraossea fino al punto in cui l’apporto vascolare è compromesso con conseguente necrosi dell’osso.

Nei bambini piccoli (in genere <18 mesi di età), i vasi ponte che attraversano la physis possono consentire l’estensione dell’infezione nell’epifisi e poi nello spazio articolare. In particolare, l’artrite settica contigua non si verifica sempre come risultato diretto dell’estensione dall’epifisi/metafisi, come suggerito dal verificarsi di questo fenomeno anche nei bambini più grandi.13

Manifestazioni cliniche e risultati dell’esame fisico

L’AHO nei bambini si presenta tipicamente con una combinazione di febbre, dolore, gonfiore, eritema e calore nella zona interessata. I pazienti avranno comunemente sintomi per 6-8 giorni prima della presentazione, anche se questo varia con l’eziologia microbica.14,15 I pazienti riferiscono anche frequentemente un’anamnesi di trauma minore contundente all’area interessata. Anche se l’AHO può coinvolgere qualsiasi parte dello scheletro, le ossa lunghe delle estremità inferiori sono tra le più frequentemente colpite, seguite dal bacino. In uno studio in un unico centro, le ossa più comunemente colpite erano la tibia, il perone, il bacino e il femore in ordine decrescente.6 Le estremità superiori sono colpite più raramente, con l’infezione dell’omero che si verifica nel 10-14% e il radio o l’ulna in circa il 5% dei casi.6,16 Quando le ossa dell’estremità inferiore sono coinvolte, i bambini sono comunemente incapaci di sostenere il peso o possono avere una marcata zoppia. L’infezione che coinvolge il bacino può essere più sottile ed è spesso associata a un ritardo nella diagnosi. I bambini con osteomielite pelvica spesso (ma non sempre) sono in grado di sopportare un certo peso, ma possono mostrare un’andatura ondeggiante nel tentativo di spostare il loro peso dall’area interessata. L’infezione che coinvolge le vertebre può essere associata a mal di schiena, dolori puntuali, flessione o estensione limitate o a volte cambiamenti nella curvatura spinale.

Il gonfiore, l’eritema, il dolore e la funzione limitata dell’area infetta sono abbastanza comuni. I pazienti sono spesso moderatamente o addirittura gravemente malati17 al momento della presentazione. Fino al 75% dei pazienti sono febbricitanti al momento del ricovero.6 Si deve prestare attenzione ad eseguire un esame muscolo-scheletrico tanto accurato quanto lo consentono le condizioni e il livello di sofferenza del bambino; questo è importante perché il 5-10% dei pazienti può avere un AHO multifocale.18 Inoltre, l’artrite settica contigua è stata riportata fino al 35% dei casi.6 Importante, l’infezione causata da organismi meno virulenti può presentarsi con sintomi più sottili e può essere più difficile da diagnosticare.

Valutazione generale di laboratorio

Gli studi ematologici e la misurazione degli indici infiammatori sono comunemente eseguiti nella valutazione delle infezioni gravi. La conta dei globuli bianchi nel siero (WBC) può essere normale nei bambini con AHO; la sensibilità della leucocitosi per la diagnosi di AHO è solo circa il 35%.19 Un emocromo completo (CBC), tuttavia, può essere utile nella valutazione di altre cause di dolore osseo come la leucemia, neuroblastoma o altre neoplasie. Al contrario, la proteina C-reattiva (CRP) è elevata fino al 98% dei bambini con AHO e, pur essendo aspecifica, è uno strumento altamente sensibile.19,20 In generale, ottenere un emocromo, CRP e velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES) è consigliabile nella valutazione iniziale di tutti i pazienti con sospetto AHO.21

Studi diagnostici microbiologici

Si dovrebbero sempre intraprendere sforzi per determinare la causa microbiologica di AHO. L’identificazione di un patogeno può permettere una terapia antimicrobica mirata e può dare un senso di chiusura alle famiglie dei pazienti dando un “nome” all’infezione. Come minimo, le emocolture di volume adeguato dovrebbero essere eseguite in tutti i pazienti con sospetto AHO. Le emocolture danno un patogeno nel 20-46% dei pazienti.1,6,22 Le colture di essudati ossei, ascessi o aspirati da articolazioni contigue o raccolte di tessuti molli danno patogeni nel 65-82% dei campioni;6,23 in quasi la metà di questi pazienti, i campioni chirurgici servono come unico mezzo per ottenere una diagnosi microbiologica.6 Il recupero di alcuni organismi fastidiosi (es. Kingella kingae) può essere migliorato dall’inoculazione di campioni di osso o di liquido sinoviale in flaconi per emocoltura ed è raccomandato nei bambini piccoli (<5 anni) o quando si sospetta altro.24 In particolare, le colture anaerobiche, fungine e/o micobatteriche ottenute da campioni ossei o articolari hanno una resa relativamente bassa (1-3%)22 nell’AHO pediatrico, ma dovrebbero essere utilizzate in quelli con una storia di immunocompromissione, sintomi atipici, malattia subacuta/cronica,5,25 storia di trauma penetrante/aperto4 e/o fallimento della terapia di prima linea.3 Se tali campioni sono ottenuti, bisogna fare attenzione che siano raccolti e trattati correttamente.25 Nei bambini piccoli che acquisiscono un’infezione con patogeni che sono anche noti come cause comuni di meningite (ad esempio, pneumococco, Streptococco di gruppo B o Haemophilus influenzae), potrebbe essere necessario prendere in considerazione l’esecuzione di una puntura lombare per ottenere una coltura del CSF; la meningite è stata descritta in concomitanza, anche se raramente, in tali pazienti.26-28

Oltre ai tradizionali metodi di coltura, un crescente interesse si è sviluppato nella diagnostica molecolare per l’AHO. Esiste un certo numero di pannelli multiplex basati sulla PCR che aiutano a identificare i principali patogeni dell’AHO dagli essudati ossei, dalle raccolte purulente o dal liquido sinoviale; in alcuni casi, questi studi sono in grado di identificare alcuni geni di resistenza agli antibiotici.29 In particolare, una serie di studi ha illustrato che l’uso di saggi basati sulla PCR aumenta i tassi di identificazione di K. kingae di 2-4 volte.30,31 In una serie, l’89% dei casi di infezione muscoloscheletrica da K. kingae sono stati diagnosticati solo con metodi molecolari.31

Diagnostica per immagini

Gli studi di imaging sono spesso intrapresi per aiutare a garantire la diagnosi di AHO. Le radiografie semplici hanno una scarsa capacità di identificare l’AHO all’inizio del decorso della malattia; tuttavia, la maggior parte degli esperti continua a raccomandarne l’uso per valutare cause alternative di dolore muscoloscheletrico (ad esempio, frattura, tumore osseo, ecc.).21 La risonanza magnetica (MRI) è diventata il gold standard nella diagnosi per immagini dell’AHO e può essere utile per localizzare le raccolte purulente associate. In uno studio sull’osteomielite da S. aureus, la risonanza magnetica ha rilevato siti extraossei di infezione fino al 68% dei pazienti.32

Eziologia microbiologica

Un’eziologia microbiologica viene identificata nel 66-76% dei casi di AHO.1,6 La frequenza relativa di recupero degli organismi comuni nell’AHO è riassunta nella tabella 1. Mentre l’AHO può essere causato da una varietà di microrganismi, la grande maggioranza dei casi è il risultato di S. aureus, che contribuisce a circa il 60% di tutti gli AHO nei bambini.6

Tabella 1 Frequenza relativa dell’identificazione dell’organismo nell’osteomielite ematogena acuta pediatrica

La proporzione relativa dei casi di AHO stafilococcica che sono dovuti a S. aureus (MRSA) dovrebbe variare in base alla prevalenza di MRSA nella comunità locale. I casi causati da MRSA tendono ad essere associati ad un decorso più grave, compresa una febbre più alta e prolungata, un maggiore aumento dei marcatori infiammatori, grandi raccolte purulente, la necessità di procedure chirurgiche multiple e una maggiore durata della degenza.1,33-35 Questi risultati sono in gran parte determinati in Nord America dalla predominanza del pulsotipo USA300 tra gli MRSA acquisiti in comunità. Le complicazioni associate a USA300 S. aureus AHO includono trombosi venose, emboli settici con/senza polmonite necrotizzante e fratture patologiche.36,37 È improbabile che gli esiti negativi associati a MRSA AHO siano il risultato della resistenza alla meticillina in sé, ma piuttosto del background genetico generale dell’organismo.38 L’influenza del tipo di ceppo piuttosto che della resistenza agli antibiotici sull’esito è indirettamente supportata da studi osservazionali che suggeriscono un decorso clinico più grave e sequele di S. aureus USA300 sensibile alla meticillina (MSSA) rispetto a MSSA non USA300.39 È importante notare che lo S. aureus AHO nel suo complesso è più spesso associato alla presenza di ascessi subperiostei/intraossei e alla necessità di un intervento chirurgico rispetto all’osteomielite dovuta ad altre eziologie, indipendentemente dalla sensibilità agli antibiotici.1,6

Lo Streptococco di gruppo A (S. pyogenes) è comunemente riportato come il secondo organismo più frequentemente isolato nelle infezioni muscoloscheletriche acute nei bambini, verificandosi nel 2-9% dei casi.1,6,13 Le infezioni invasive da S. pyogenes sono spesso associate a miosite regionale che può essere notata alla RMN o alla TAC. S. pyogenes rimane universalmente suscettibile ai β-lattamici che sono i farmaci di scelta. La vancomicina e la clindamicina sono sostituti ragionevoli nelle situazioni di intolleranza o allergia ai β-lattamici; in particolare, gli isolati mostrano una resistenza in vitro al trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX). È interessante notare che in studi recenti di infezioni della pelle e dei tessuti molli di qualsiasi eziologia (incluso S. pyogenes), i pazienti trattati con TMP-SMX hanno avuto risultati simili a quelli trattati con agenti alternativi.40,41 Non sono disponibili dati riguardanti il potenziale uso di TMP-SMX per l’infezione invasiva da S. pyogenes, tuttavia.

Salmonella spp. non typhi (NTS) non sono infrequenti nei bambini con AHO, rappresentando circa il 5% dei casi.1,6 In particolare, rispetto ai casi causati da patogeni gram-positivi, i bambini con NTS hanno più spesso una storia di esposizione a rettili e/o sintomi gastrointestinali antecedenti (Tabella 2).42 Inoltre, i pazienti con immunodeficienze, specialmente le emoglobinopatie, sono particolarmente a rischio di salmonellosi invasiva; in serie di casi di pazienti con emoglobinopatie con AHO, Salmonella viene recuperata con una frequenza almeno uguale a S. aureus e in alcuni studi supera ampiamente la frequenza di S. aureus in questa popolazione.43-46 È importante notare che la Salmonella AHO può essere associata a una lunga durata della febbre, con una durata mediana della febbre dopo il ricovero in ospedale di 8,5 giorni in uno studio.42

Tabella 2 Patogeni da considerare in popolazioni uniche

K. kingae è un patogeno che è stato spesso associato a infezioni osteoarticolari in bambini in età infantile. Anche se più comunemente associato all’artrite settica, questo patogeno è stato spesso identificato anche nell’osteomielite.47 In uno studio israeliano sulle infezioni osteoarticolari in bambini di età <2 anni, K. kingae era l’organismo più frequentemente identificato.24 Analogamente, in uno studio svizzero, K. kingae ha rappresentato l’87% delle infezioni osteoarticolari confermate in bambini di età <4 anni, mentre S. aureus ha causato il 78% nei bambini più grandi.48 K. kingae è spesso associato a una presentazione della malattia meno grave rispetto allo stafilococco AHO. In uno studio francese che confrontava K. kingae e S. aureus AHO, le infezioni da K. kingae erano associate a una durata più breve della febbre e della degenza ospedaliera.49 Altri hanno riportato che le infezioni invasive da K. kingae erano associate a marcatori infiammatori normali in quasi il 25% dei casi.47 K. kingae è stato anche notato come causa principale di osteomielite ematogena del calcagno e dello sterno e può avere una predilezione per questi siti.47,50 Pur essendo un organismo notoriamente fastidioso, l’identificazione può essere facilitata dall’inoculazione di essudati ossei o liquido sinoviale direttamente in flaconi di emocoltura51 e/o dall’utilizzo della diagnostica molecolare.30,31 In molti studi in Europa e Israele, K. kingae è la causa predominante di AHO nei bambini, superando persino S. aureus.48 Al contrario, la maggior parte degli studi in Nord America suggerisce che K. kingae rappresenta <5% dei casi di AHO in generale.6,34 Questa discrepanza riflette probabilmente una combinazione di variabilità geografica nella prevalenza così come l’utilizzo incoerente della diagnostica molecolare tra i centri.

I patogeni respiratori Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae possono raramente causare AHO in particolare tra quelli con sintomi respiratori antecedenti o quelli con immunodeficienza o sottoimmunizzazione.1,6,16 L’uso diffuso dei vaccini pneumococcici coniugati e del vaccino H. influenzae tipo b ha avuto un impatto significativo su queste infezioni.52

Bartonella henselae può raramente causare osteomielite come manifestazione della malattia da graffio di gatto con una predilezione per lo scheletro assiale.53 I metodi molecolari possono essere utilizzati per rilevare B. henselae nei tessuti, sebbene anche la sierologia possa essere impiegata per la diagnosi presuntiva. In particolare, mentre i pazienti con malattia da graffio di gatto hanno tipicamente un’esposizione a gatti/gattini, questo non è universalmente il caso.54,55

I neonati e i giovani infanti rappresentano un gruppo unico per l’AHO. Lo streptococco di gruppo B (GBS, S. agalactiae) è una causa ben descritta di AHO nei neonati e dovrebbe essere alto nella diagnosi differenziale; in alcune serie più vecchie, GBS è l’eziologia più frequente in questo gruppo di età.28 Gram-negativi enterici devono anche essere considerati in AHO nei neonati, particolarmente il prematuro. In particolare, tuttavia, S. aureus rimane una causa prominente di infezione osteoarticolare nei neonati e nei bambini piccoli;56 la considerazione di questi patogeni è importante quando si pianifica la copertura antibiotica empirica.

Gestione

Cura di supporto

Prima nella valutazione dei bambini con sospetto AHO, si dovrebbe prestare attenzione allo stato emodinamico del paziente, fornendo una pronta rianimazione con fluidi se indicato. In particolare, il 5-11% dei bambini con S. aureus AHO richiede il ricovero in unità di terapia intensiva.8,18,38 Inoltre, analgesici e antipiretici devono essere somministrati secondo necessità.

Terapia antimicrobica empirica e agenti specifici

Gli antibiotici per via endovenosa vengono iniziati empiricamente in pazienti con AHO noto o sospetto (Tabella 3, Figura 1). Data la predominanza di S. aureus, la terapia parenterale empirica diretta ai patogeni gram-positivi è appropriata nella maggior parte delle situazioni. La European Society for Pediatric Infectious Diseases (ESPID) ha pubblicato delle linee guida per la gestione delle infezioni osteoarticolari. Nelle regioni con una bassa prevalenza di MRSA, si raccomanda l’uso empirico di penicilline antistafilococciche (ASP, ad esempio, nafcillina, flucloxacillina) o cefalosporine di prima generazione (1GC).21 Una serie di studi ha dimostrato che le ASP e le 1GC hanno risultati simili nel trattamento delle infezioni invasive da MSSA.57,58 In uno studio recente, il trattamento definitivo con una 1GC rispetto ad agenti alternativi non ha aumentato la probabilità di fallimento del trattamento nei bambini con MSSA AHO.8 La cefazolina può avere l’ulteriore vantaggio di fornire una copertura per K. kingae nei bambini in età infantile; K. kingae ha una MIC relativamente alta all’oxacillina (MIC90= 6 µg/mL).59

Tabella 3 Potenziali agenti antimicrobici per la gestione di AHO

Figura 1 Albero decisionale suggerito per la selezione della terapia empirica nell’osteomielite ematogena acuta. Disclaimer: Questo è inteso come un quadro di riflessione e non sostituisce il giudizio clinico, l’ottenimento di un’anamnesi completa del paziente e la conoscenza della microbiologia/epidemiologia locale. *I dati sono limitati per quanto riguarda l’uso di ceftarolina e daptomicina nel trattamento delle infezioni osteoarticolari nei bambini. **La clindamicina non è raccomandata se i pazienti sono in condizioni critiche o se c’è preoccupazione per malattie endovascolari o infezioni che coinvolgono il sistema nervoso centrale.

La necessità di fornire una terapia empirica diretta a MRSA deve essere determinata in base alla prevalenza locale di MRSA e ai fattori di rischio clinico del singolo paziente (per esempio, storia di precedenti infezioni da MRSA). Le linee guida ESPID raccomandano una copertura empirica per l’MRSA se la prevalenza locale di resistenza alla meticillina tra gli S. aureus supera il 10-15% (Figura 1).21 La vancomicina è uno degli agenti principali per il trattamento dell’MRSA nei bambini ed è raccomandata per i pazienti con malattia grave.21,60 Le attuali linee guida raccomandano di iniziare la vancomicina a dosi di 60-80 mg/kg/die divise ogni 6 ore nei bambini di 3 mo-12 anni con gravi infezioni da MRSA.61 In particolare, a seconda del regime di dosaggio e delle comorbidità, la vancomicina comporta un rischio non banale di nefrotossicità.62-Inoltre, i parametri farmacocinetici/farmacodinamici appropriati per il monitoraggio della vancomicina sono alquanto controversi nei bambini.61,62,65-67 Una stretta attenzione alla funzione renale è altamente raccomandata nei bambini che ricevono vancomicina.

La clindamicina è un’alternativa ben tollerata alla vancomicina che ha dimostrato di essere efficace nelle gravi infezioni muscoloscheletriche da S. aureus (e MRSA), comprese quelle con batteriemia.66,68,69 Le linee guida ESPID raccomandano l’uso empirico della clindamicina nelle regioni con una prevalenza relativamente alta di MRSA ma con resistenza alla clindamicina in <10-15% degli S. aureus, purché i pazienti non siano gravemente malati. In particolare, tuttavia, la terapia empirica può essere piuttosto impegnativa in regioni con un’alta prevalenza di resistenza sia alla meticillina che alla clindamicina, come avviene in alcune aree degli Stati Uniti.70 La clindamicina non è raccomandata né per le infezioni endovascolari né quando è necessaria la penetrazione nel sistema nervoso centrale; in quanto tale, la clindamicina potrebbe non essere ideale per i pazienti con grave infezione MRSA disseminata. Nel complesso, è importante considerare il potenziale di resistenza alla clindamicina così come altri siti concomitanti di infezione quando si seleziona la terapia empirica in regioni con alti tassi di MRSA.

Altri agenti da considerare per la copertura empirica di infezioni MRSA gravi note o sospette includono linezolid, daptomicina e ceftarolina. Il linezolid ha un’eccellente attività contro gli agenti gram-positivi ed è stato usato efficacemente nell’impostazione dell’AHO nei bambini.71 In particolare, tuttavia, le potenziali tossicità di questo agente (mielosoppressione, neuropatia periferica, neurite ottica, ecc. Un certo numero di casi e serie descrivono l’uso della daptomicina per trattare con successo l’AHO da MRSA nei bambini.72,73 In un recente studio randomizzato controllato multicentrico pediatrico, non ci sono state differenze statisticamente significative nei risultati tra i bambini con AHO trattati con daptomicina rispetto agli agenti di confronto; tuttavia, gli endpoint di non inferiorità non sono stati raggiunti.74 La ceftarolina, una cefalosporina anti-MRSA ha il vantaggio teorico di fornire una copertura aggiuntiva per streptococchi, K. kingae e alcune Enterobacteriaceae. I dati sull’uso di questo agente nei bambini con AHO sono, tuttavia, attualmente limitati a rapporti di casi.75

Pur riconoscendo che gli stafilococchi e gli streptococchi sono le cause predominanti della malattia, alcune situazioni cliniche possono richiedere l’espansione della copertura antibiotica empirica (Tabella 2). Nei pazienti con emoglobinopatie o quando Salmonella spp. o H. influenzae sono altrimenti sospettati clinicamente, gli antimicrobici attivi contro questi patogeni (per esempio, cefalosporine di terza generazione) dovrebbero essere aggiunti alla tipica terapia anti-stafilococco.21 I bambini <5 anni di età possono richiedere la copertura per Kingella.21 Altre situazioni che giustificano un’espansione della copertura antimicrobica includono gli ospiti immunocompromessi, quelli con una storia di patogeni multiresistenti o che hanno fallito la terapia di prima linea.

Sorgono spesso domande sulla durata ottimale, la via e la scelta della terapia, nonché sui tempi della terapia antimicrobica in relazione all’ottenimento di colture profonde; tali dilemmi clinici saranno discussi di seguito.

Durata della terapia antimicrobica totale

Uno degli studi più spesso citati sulla durata appropriata della terapia è lo studio del 1979 di Dich et al. Questi ricercatori hanno esaminato retrospettivamente 163 casi di osteomielite in bambini nordamericani. Tra i bambini con osteomielite da S. aureus, quelli che ricevevano una terapia per ≤3 settimane sperimentavano un tasso più elevato di progressione verso l’infezione cronica (19%) rispetto a quelli che venivano trattati per >3 settimane (2%).16 Ciò ha costituito gran parte della base per la durata della terapia comunemente raccomandata di 4-6 settimane in Nord America. Uno studio retrospettivo del Regno Unito, anch’esso condotto negli anni ’70, ha rivelato un tasso simile di fallimento del trattamento con <3 settimane di terapia; nel sottogruppo trattato >3 settimane, coloro che sperimentavano il fallimento del trattamento avevano una VES più alta e/o sintomi persistenti rispetto a coloro che avevano successo nel trattamento.76 Più recentemente, Peltola ha condotto uno studio controllato randomizzato di 20 contro 30 giorni di trattamento per l’AHO in Finlandia; è stato anche eseguito il monitoraggio della CRP con una CRP < 2,0 mg/dl considerata una potenziale soglia per l’interruzione della terapia. Questi ricercatori non hanno trovato alcuna differenza significativa nei tassi di sviluppo di sequele nei bracci di terapia lunga rispetto a quella breve.14 È importante notare, tuttavia, che questo studio ha attraversato 20 anni di arruolamento e ha incluso una varietà di patogeni (incluso H. influenzae tipo b) ma nessun caso di infezione dovuta a MRSA. Inoltre, relativamente pochi pazienti avevano una malattia che richiedeva un intervento chirurgico in questa popolazione di studio. Quindi, mentre pazienti molto selezionati possono essere trattati con successo con ≤20 giorni di terapia, l’applicazione di questi risultati a popolazioni con alti tassi di MRSA o pazienti con grandi carichi di malattia dovrebbe essere eseguita con cautela. Le attuali linee guida ESPID raccomandano un minimo di 3-4 settimane di terapia per l’AHO.21 La pratica comune in Nord America è quella di trattare l’AHO per almeno 4 settimane di terapia totale o fino a quando i marcatori infiammatori (VES e CRP) si sono normalizzati (o sono quasi normali) e i sintomi si sono risolti.3,77 Le linee guida ESPID riconoscono che un ciclo di terapia più lungo può essere necessario per la malattia causata da MRSA o Salmonella, infezione della pelvi o della colonna vertebrale, infezione grave/complicata o quelli con risposta lenta alla terapia. Indipendentemente dalla durata esatta, prima di considerare l’interruzione della terapia, praticamente tutti i sintomi del paziente dovrebbero essersi risolti e la CRP quasi normalizzata.

Terapia orale step-down vs terapia endovenosa prolungata

La transizione dagli antibiotici endovenosi alla terapia orale nell’AHO era una volta una questione clinica controversa ma è diventata una pratica molto più accettata.78 In linea di principio, concentrazioni sieriche significativamente più elevate di antibiotici possono essere ottenute con la via endovenosa rispetto alla somministrazione orale. Tuttavia, questo è probabilmente inutile nella maggior parte dei pazienti. In un ampio studio osservazionale multicentrico, il passaggio alla terapia antibiotica orale è stato associato a tassi simili di fallimento del trattamento rispetto alla terapia endovenosa prolungata.79 Inoltre, l’uso della terapia antimicrobica parenterale ambulatoriale (OPAT) piuttosto che la dimissione con antibiotici orali è stata associata a un tasso più elevato di visite al pronto soccorso e riammissioni in ospedale, aggravando i rischi intrinseci all’uso del catetere venoso.80-82 Quindi, in molte situazioni, il rischio potenziale di eventi avversi può superare i benefici teorici degli antibiotici endovenosi prolungati rispetto a quelli orali.

In particolare, la presenza di batteriemia associata a osteomielite non giustifica di per sé una terapia antibiotica parenterale prolungata. In uno studio retrospettivo in un unico centro, i pazienti con osteomielite da S. aureus e emocolture positive che sono stati dimessi con OPAT sono stati confrontati con quelli dimessi con antibiotici orali e sono risultati avere esiti simili. In particolare, il passaggio agli antibiotici orali è avvenuto dopo una mediana di 7 giorni di antibiotici per via endovenosa (intervallo interquartile di 5-10 giorni).66 Analogamente, in una sottoanalisi dei dati di uno studio controllato randomizzato in Finlandia, i bambini con AHO associati a batteriemia erano simili a quelli senza batteriemia in termini di tempo di normalizzazione di VES e CRP ed esiti ortopedici a lungo termine.83

La durata ottimale della terapia endovenosa che dovrebbe essere somministrata prima della transizione alla terapia orale non è stata definita con precisione con definizioni di transizione precoce che vanno da 2 a 14 giorni in letteratura.14,45,66 In pratica, la maggior parte dei pazienti può essere tranquillamente passata dagli antibiotici endovenosi a quelli orali una volta che le emocolture si sono sterilizzate, hanno dimostrato un miglioramento clinico, il dolore è ben controllato e il paziente mangia/beve bene ed è in grado di tollerare i farmaci orali. Alcuni esperti raccomandano anche che la CRP dovrebbe essere monitorata e dimostrare una tendenza al ribasso prima di considerare lo step-down orale.84

Si deve riconoscere che si presentano situazioni in cui l’uso di una terapia endovenosa prolungata può essere giustificato. Le linee guida ESPID suggeriscono che una durata più lunga della terapia sia totale che endovenosa può essere necessaria per la malattia multifocale grave, per gli ospiti immunocompromessi, per quelli di età molto giovane o per le infezioni causate da MRSA o specie di Salmonella,21 anche se non ci sono prove solide per tali pratiche. In una piccola revisione in un solo centro di infezioni osteoarticolari in bambini con emoglobinopatia falciforme, la Salmonella ha rappresentato il 61% (n=14) dei casi e molti di essi sono stati sottoposti a una transizione precoce alla terapia orale dopo ≤14 giorni di terapia endovenosa con buoni risultati.45 Data la piccola dimensione del campione in questo studio, la cautela è comunque garantita.

Agenti per la terapia orale

Come regola generale, la terapia antimicrobica dovrebbe essere adattata alla suscettibilità dell’organismo isolato. Lo S. aureus sensibile alla meticillina (MSSA) deve essere trattato con un β-lattamico antistafilococco orale (per esempio, dicloxacillina, cefalexina, ecc.).21 Come detto sopra, la clindamicina può essere utilizzata efficacemente per trattare gli isolati di MRSA suscettibili a questo agente anche nel contesto di una grave infezione e/o batteriemia, a condizione che il paziente non sia gravemente malato.66 La clindamicina ha un’eccellente biodisponibilità orale ed è generalmente ben tollerata nei bambini, sebbene la diarrea sia un effetto collaterale comune. E’ stato riportato un aumento del rischio di sviluppare diarrea associata a Clostridium difficile con questo agente, sebbene il rischio assoluto sia relativamente basso.85 Le formulazioni liquide di clindamicina sono spesso sgradevoli, il che può rappresentare una sfida per l’aderenza nei bambini piccoli. Come detto sopra, il linezolid può essere preso in considerazione nei pazienti con MRSA resistente alla clindamicina o in quelli che sono intolleranti ad altre terapie; si raccomanda un attento monitoraggio per lo sviluppo di eventi avversi al farmaco. TMP-SMX ha un’eccellente attività in vitro contro gli stafilococchi. Sebbene ci sia esperienza clinica con questo agente, esistono pochi dati pubblicati sull’efficacia del TMP-SMX nel contesto dell’AHO pediatrico.86 Analogamente, anche le tetracicline hanno una buona attività in vitro contro gli stafilococchi ma mancano dati sulla loro efficacia nei bambini con AHO.87 Inoltre, il tipico ciclo di trattamento di diverse settimane per l’AHO limita efficacemente l’uso delle tetracicline ai bambini di età >8 anni.

L’infezione da K. kingae è spesso una preoccupazione nei bambini piccoli con AHO anche se non confermata dalla coltura o dai metodi molecolari. Questi isolati sono universalmente resistenti alla vancomicina e spesso alla clindamicina, ma sono tipicamente suscettibili agli antimicrobici β-lattamici; K. kingae può produrre una β-lattamasi fino al 26% dei casi.59,88,89 Poiché il test di suscettibilità antimicrobica non può essere spesso eseguito nel contesto clinico, si raccomanda spesso l’uso di una cefalosporina.21 Molti ceppi di K. kingae sono anche suscettibili al TMP-SMX,59,89 rendendolo potenzialmente un’alternativa attraente ai β-lattamici.

Un certo numero di β-lattamici orali sono disponibili per il trattamento dell’AHO da altri organismi tra cui Salmonella, H. influenza e pneumococco anche se la scelta di agenti specifici dovrebbe essere guidata dal test di suscettibilità. I fluorochinoloni sono stati usati con successo come terapia graduale per l’osteomielite da Salmonella90,91 anche se è stata riportata l’emergenza di resistenza durante la terapia.92

Trattamento dell’AHO coltura-negativo

Nel caso in cui un patogeno non sia definitivamente identificato (AHO coltura-negativo), la terapia è in genere diretta contro patogeni gram-positivi a meno che non esistano fattori di rischio per altri organismi che guidino altrimenti la terapia. Tipicamente, tali pazienti presentano una malattia più lieve rispetto a quelli in cui viene identificato un patogeno.93 Una serie di serie ha dimostrato che i pazienti con AHO negativo alla coltura possono essere trattati in modo simile all’AHO gram-positivo in termini di scelta degli antibiotici, via e durata con un alto tasso di successo (>95%).94,95

Si devono tenere gli antibiotici in attesa dell’intervento chirurgico, dell’aspirazione percutanea o della biopsia ossea?

Dato il ciclo relativamente lungo di terapia richiesto per l’AHO e il fatto che >50% dei pazienti hanno emocolture negative, alcuni esperti raccomandano di aspettare a iniziare gli antibiotici sistemici fino a quando non si ottengono colture in profondità (dall’osso, dal liquido sinoviale o da raccolte purulente adiacenti) per massimizzare la resa della coltura, a condizione che i pazienti siano clinicamente stabili.96,97 In caso di osteomielite, l’uso di un antimicrobico attivo porterà logicamente a un certo punto alla sterilizzazione dell’osso. Detto questo, è difficile sapere fino a che punto un breve periodo di pretrattamento antibiotico possa influire sulla resa della coltura. In una serie pediatrica monocentrica, tra i pazienti che hanno ricevuto un pretrattamento antibiotico prima della biopsia ossea, la durata del pretrattamento antibiotico era più lunga in quelli con colture negative rispetto a quelli con colture positive (media di 79 contro 40 ore).23 L’estensione della malattia probabilmente influenza l’impatto del pretrattamento antibiotico. I ricercatori di un centro hanno riferito che tra i pazienti che richiedevano un drenaggio/debridement chirurgico aperto, la resa della coltura rimaneva >80% con fino a 72 ore di pretrattamento antibiotico; al contrario, tra il sottogruppo di pazienti sottoposti solo a biopsia ossea percutanea, la resa della coltura diminuiva dopo solo 24 ore di pretrattamento.6 Nel complesso, il desiderio di ottenere una diagnosi microbiologica definitiva deve essere attentamente bilanciato con il potenziale rischio di scompenso clinico in un bambino con una grave infezione non trattata.

Intervento chirurgico

L’intervento chirurgico ha il potenziale per fornire campioni per la coltura e la diagnosi microbiologica, nonché un beneficio terapeutico. Il drenaggio delle raccolte purulente può promuovere il sollievo dal dolore e facilitare una risposta più rapida alla terapia medica. In generale, le indicazioni per l’intervento chirurgico possono includere (ma non sono limitate a) la presenza di ascessi subperiostei, intraossei o dei tessuti molli adiacenti o il mancato miglioramento con la sola terapia medica. Anche la biopsia ossea al solo scopo di ottenere campioni diagnostici, attraverso procedure chirurgiche aperte o tecniche percutanee, dovrebbe essere presa in considerazione e può essere eseguita in modo relativamente sicuro.6 Questo può essere particolarmente importante in regioni con alti tassi di resistenza agli antibiotici dove la selezione della terapia empirica può essere impegnativa.6

Ci sono dati emergenti che un intervento chirurgico precoce nell’AHO può promuovere buoni risultati a lungo termine. In uno studio monocentrico di S. aureus AHO confermato dalla coltura, il controllo chirurgico precoce della fonte (<3 giorni dopo la presentazione alle cure) è stato associato a un tasso ridotto di sviluppo di complicanze tardive dell’AHO;18 in particolare, questa popolazione di studio possedeva un tasso più elevato di ascessi ossei e di MRSA rispetto ad altri studi che possono aver distorto i risultati. Un altro studio che ha esaminato lo S. aureus AHO ha scoperto che i pazienti che sono stati sottoposti a una procedura operativa pianificata “second look” con irrigazione e sbrigliamento hanno sperimentato una durata più breve della febbre e della degenza ospedaliera rispetto a quelli che sono stati sottoposti a una singola procedura chirurgica con chiusura primaria.98 Da notare, poiché entrambi questi studi si sono concentrati sulla malattia da S. aureus confermata dalla coltura, non è chiaro quanto grande sia l’impatto dell’intervento chirurgico se vengono considerate tutte le cause di AHO. Le tecniche chirurgiche specifiche utilizzate possono includere la perforazione, la corticotomia, l’incisione/drenaggio degli ascessi e il curettage; mancano dati clinici solidi che illustrino la superiorità di una tecnica rispetto ad un’altra.

Inoltre, deve sempre esistere un alto indice di sospetto per l’infezione concomitante dell’articolazione contigua. È particolarmente critico considerare l’artrite settica adiacente con infezione delle ossa del cinto pelvico o della spalla in modo che l’artrocentesi/artrotomia tempestiva possa essere eseguita nell’anca o nella spalla per preservare una buona funzione.99

È importante tenere a mente, tuttavia, che molti casi di AHO che sono meno gravi e senza raccolte purulente o articolazioni settiche contigue possono essere gestiti senza intervento chirurgico e ottenere buoni risultati.7 Si deve riconoscere che questi pazienti hanno tipicamente un numero minore di ascessi e più piccoli, marcatori infiammatori più bassi e sono, in generale, meno malati delle loro controparti che si sottopongono a una gestione medica e chirurgica combinata, rendendo impegnativi i confronti diretti tra gruppi di trattamento.18 Un approccio multidisciplinare è fortemente raccomandato con una stretta consultazione tra pediatri generali, specialisti in malattie infettive e ortopedici nella valutazione e gestione dei bambini con AHO.100

Prognosi

In generale, la prognosi per la maggior parte dei bambini con AHO è eccellente.14,18 Complicazioni a lungo termine di AHO sono state riportate in <1-10% dei pazienti.1,8,16,18,37,101 Le sequele più comuni sono la recidiva dell’infezione/sviluppo di osteomielite cronica seguita da fratture patologiche.18 Si ritiene generalmente che i maggiori fattori di rischio per le sequele includano un trattamento inadeguato o inappropriato dell’infezione acuta.2,3 In una serie, lo sviluppo dell’infezione cronica era associato al controllo ritardato della fonte e alla febbre prolungata, nonché all’infezione con alcuni ceppi specifici di S. aureus;18 molti di questi pazienti hanno subito riammissioni in ospedale e limitazioni funzionali persistenti. Nell’AHO da S. aureus, le fratture patologiche sono state associate allo S. aureus USA300, a grandi ascessi e alla necessità di sbrigliamenti chirurgici multipli.18,37 Altre potenziali complicazioni includono l’arresto della crescita/la discrepanza nella lunghezza dell’arto (in particolare con la malattia della physis/epifisi), la deformità angolare e la necrosi avascolare, che possono essere tutte associate a una significativa morbilità. In particolare, un piccolo sottogruppo di pazienti può riferire sintomi muscoloscheletrici vaghi o a volte sintomi artritici (ad esempio, rigidità mattutina, dolore/ gonfiore con il cambiamento del tempo, ecc) dopo l’infezione muscoloscheletrica,18 anche se non esistono studi controllati su questi risultati. È importante notare che, mentre può essere difficile prevedere quali pazienti possono sviluppare sequele, la maggior parte dei pazienti ha un ritorno finale alle normali attività senza conseguenze a lungo termine.

Conclusione

L’AHO è una grave infezione batterica relativamente comune nei bambini. Mentre questa malattia può essere causata da un’ampia varietà di patogeni, S. aureus è l’eziologia predominante. Un approccio multidisciplinare che include la considerazione di una gestione medica e chirurgica combinata dovrebbe essere considerata in questi pazienti. Anche se c’è il potenziale per sequele a lungo termine, la maggior parte dei bambini con AHO può essere passata agli antibiotici orali una volta migliorata clinicamente e completare il loro trattamento come pazienti ambulatoriali. Sono necessari ulteriori studi per aiutare a guidare la gestione ottimale di questi bambini.