11.15.1 Introduzione
Il pancreas endocrino controlla i livelli di glucosio nel sangue secernendo gli ormoni polipeptidi insulina e glucagone. Questi ormoni hanno azioni opposte con l’insulina che promuove l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio da parte dei tessuti e il glucagone che facilita la glicogenolisi e la gluconeogenesi. La regolazione anormale della glicemia che porta all’iperglicemia è una caratteristica del diabete, una malattia multiforme caratterizzata da carenze nella funzione del pancreas endocrino, in particolare le cellule secernenti insulina. La malattia di solito assume una delle due forme, il diabete mellito insulino-dipendente (IDDM o tipo 1) e il diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM o tipo 2). Il tipo 1 di solito è il risultato di una distruzione su base autoimmune delle cellule che secernono insulina e/o spesso si verifica in giovane età. Il tipo 2 comporta un funzionamento inadeguato delle cellule che secernono insulina e/o un’azione anormale dell’insulina, e i sintomi si presentano più tardi nella vita (Bennett 1994). Il funzionamento inadeguato del pancreas endocrino che porta all’iperglicemia può essere pericoloso per la vita se il disturbo è grave e acuto. Un evento clinico più comune è il diabete inadeguatamente controllato in cui l’iperglicemia è meno grave ma cronica e provoca un progressivo deterioramento della funzione in una varietà di tessuti. L’incidenza della morbilità e della mortalità per difetti funzionali del pancreas endocrino è elevata, soprattutto nei paesi sviluppati, rendendo il diabete una delle malattie croniche più costose.
L’eziologia del diabete sia di tipo 1 che di tipo 2 ha una componente genetica prominente, ma il gene o i geni responsabili non sono ancora stati completamente identificati. È coinvolta anche una componente ambientale della malattia, che può essere osservata da studi su gemelli monozigoti (identici) e dizigoti (non identici). Il tasso di concordanza per il diabete in serie di gemelli identici è inferiore al 50%, indicando una forte componente ambientale nell’eziologia della malattia (Leslie 1993; Warran et al. 1993). La disposizione genetica verso il diabete può essere pensata come permissiva, richiedendo una componente ambientale scatenante. La dieta, le malattie virali e le sostanze chimiche esogene possono svolgere quest’ultimo ruolo, ma raramente viene identificata la componente scatenante (Wilson e Ledoux 1989). Questa situazione non è diversa da quella che controlla l’incidenza del cancro o delle malattie cardiovascolari.
È noto che le sostanze chimiche esogene possono danneggiare selettivamente le cellule del pancreas che secernono insulina negli animali da laboratorio e negli esseri umani e sono state pubblicate diverse recensioni su questo argomento (Assan e Larger 1993; Chang e Diani 1985; Fischer e Rickert 1975; Malaisse 1986; Pipeleers et al. 1988; Rerup 1970). Due delle sostanze chimiche note per distruggere selettivamente le cellule produttrici di insulina, alloxan e streptozotocina (STZ), sono state ampiamente utilizzate per creare modelli animali per lo studio dello stato diabetico e del suo trattamento. La nostra conoscenza del danno chimico-indotto al pancreas endocrino rende ragionevole suggerire che l’esposizione ambientale a specifiche sostanze chimiche, compresi alcuni farmaci, gioca un ruolo nello scatenare alcuni casi di diabete. Tuttavia, l’estensione e la natura del coinvolgimento delle sostanze chimiche nella malattia non sono completamente note. Questo capitolo si concentrerà sulla descrizione della tossicologia delle sostanze chimiche note per danneggiare selettivamente le cellule secernenti insulina del pancreas endocrino. Le cellule che producono e secernono insulina nel pancreas endocrino sono note per essere particolarmente sensibili all’attacco chimico rispetto ad altre cellule del pancreas che secernono ormoni (Malaisse 1986). Ci sono relativamente poche informazioni disponibili riguardo alle sostanze chimiche che danneggiano le cellule secernenti glucagone o somatostatina presenti nel pancreas endocrino e non è del tutto chiaro perché queste cellule siano più resistenti rispetto alle β-cellule secernenti insulina.
Sarà presentata una panoramica degli aspetti fisiologici e biochimici del funzionamento del pancreas endocrino, in particolare delle cellule che producono insulina, per facilitare la comprensione delle potenziali sedi all’interno delle cellule secernenti ormoni per l’attacco tossicologico da parte di agenti chimici. Questo sarà seguito da una spiegazione più dettagliata delle informazioni sul meccanismo di tossicità di un gruppo selezionato di sostanze chimiche diabetogene. Le informazioni presentate rappresentano un nucleo di conoscenze sulla tossicologia delle sostanze chimiche note per danneggiare selettivamente le cellule secernenti insulina. Uno sforzo è stato fatto per fornire informazioni più recenti, e l’uso liberale di riferimenti a precedenti revisioni dell’argomento collega il lettore ai dettagli dei dati pubblicati più vecchi.