Parkinsonism hyperpyrexia syndrome (PHS), altrimenti nota come neuroleptic malignant-like syndrome, akinetic crisis, o dopaminergic malignant syndrome, è una complicazione rara e potenzialmente fatale della malattia di Parkinson. È caratterizzata clinicamente da ipertermia, disfunzione autonomica, alterazione del livello di coscienza, rigidità muscolare e aumento dei livelli sierici di creatina fosfochinasi (CPK). La sindrome è più frequentemente scatenata dal ritiro o dall’improvvisa riduzione della dose di farmaci antiparkinsoniani. Esiti favorevoli richiedono una diagnosi tempestiva e un trattamento appropriato (con levodopa e agonisti della dopamina).
Caso clinico
Il paziente era un uomo di 60 anni con una storia di 8 anni di malattia di Parkinson e dislipidemia associata; riceveva pramipexolo a 2,1 mg/giorno, levodopa a 800 mg/giorno, rasagilina a 1 mg/giorno e simvastatina a 20 mg/giorno. I familiari hanno portato il paziente al pronto soccorso a causa di una storia di 6 giorni di febbre (che raggiungeva i 39°C), sonnolenza, disorientamento nel tempo e nello spazio, allucinazioni visive, aumento della rigidità degli arti e aumento del tremore e della bradicinesia, che ha causato instabilità dell’andatura e frequenti cadute. A causa di questi sintomi, il paziente era notevolmente limitato in molte attività della vita quotidiana. Una settimana prima del ricovero, il paziente ha deciso di interrompere l’assunzione di tutti i farmaci, compresi quelli antiparkinsoniani, in seguito a sintomi di depressione. L’esame fisico ha mostrato una febbre di 38,5°C; una rigidità pronunciata in tutti e 4 gli arti, con un punteggio di 3/4 sulla Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS); tremore a riposo e posturale in entrambe le mani; e bradicinesia generalizzata (colpetti delle dita, colpetti dei piedi, pronazione-supinazione, agilità delle gambe), con un punteggio di 3/4 sulla UPDRS. L’esame dell’addome e del torace ha dato risultati normali. Il paziente è stato ricoverato al pronto soccorso, dove sono stati eseguiti studi per analizzare la febbre di origine sconosciuta ed è stato somministrato un trattamento empirico. Un emocromo completo ha rivelato una lieve leucocitosi (11 300leucociti/mm3) e alti livelli di CPK (5000IU/L); l’analisi delle urine, la radiografia toracica e le colture di urina e di sangue hanno dato tutti risultati normali. L’ecocardiografia transesofagea è stata eseguita per sospetto di endocardite, senza risultati. Nonostante il trattamento, tutti i sintomi iniziali persistevano. A questo punto, è stato chiesto al reparto di neurologia di valutare il paziente. Dopo aver osservato che l’infezione era stata esclusa, e sospettando PHS, i neurologi hanno deciso di ricominciare i farmaci dopaminergici alla dose originale, pre-ammissione. Due giorni dopo, la rigidità, la bradicinesia e il livello di coscienza del paziente migliorarono significativamente e la febbre si risolse. Il sospetto diagnostico di PHS è stato confermato dalla risposta positiva al trattamento; il paziente è stato dimesso diversi giorni dopo.
Discussione
PHS si verifica in pazienti con malattia di Parkinson che improvvisamente ritirano o riducono le dosi di farmaci antiparkinsoniani, in particolare levodopa. La condizione è stata descritta per la prima volta nel 1981.1 La sindrome è stata riportata anche in pazienti con demenza a corpi di Lewy in seguito alla sospensione degli inibitori della colinesterasi,2 dell’amantadina,3 e della stimolazione cerebrale profonda subtalamica.4 Altri fattori precipitanti includono la co-prescrizione di neurolettici, disidratazione, climi molto caldi,5 e il fenomeno dell’usura.
La sindrome si manifesta tipicamente con rigidità, febbre, alterazione del livello di coscienza e disfunzione autonoma, con esordio di solito si verifica tra 18 ore e 7 giorni dopo la sospensione dei farmaci dopaminergici. Dopo 72-96 ore, i pazienti di solito sviluppano la febbre (il sintomo più frequente) a causa della compromissione della trasmissione dopaminergica nell’ipotalamo laterale, che è essenziale nel controllo della dissipazione del calore. La rabdomiolisi aumenta i livelli di CPK, che contribuisce anche alla febbre a causa del rilascio di pirogeni dal muscolo scheletrico; queste sostanze stimolano la regione ipotalamica responsabile della termoregolazione.6
La rigidità, la principale causa di disabilità, è causata dall’ipofunzione dopaminergica centrale nella via nigrostriatale a causa dell’aumentato rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico del muscolo scheletrico. I pazienti possono anche sperimentare livelli alterati di coscienza a causa dell’ipofunzione dopaminergica nella via mesocorticale.6
La disfunzione autonomica può manifestarsi come tachicardia, pressione sanguigna labile e diaforesi. Questi sintomi derivano dalla soppressione dell’attività dopaminergica centrale, dai cambiamenti nella scarica simpatica centrale/periferica e dalle alterazioni del metabolismo centrale della serotonina.7
L’analisi del sangue può rivelare una lieve leucocitosi, alti livelli di CPK (sebbene questa non sia una condizione necessaria per la diagnosi) e livelli anormali di enzimi epatici. La letteratura include anche segnalazioni di ridotti livelli di acido omovanillico (un metabolita della dopamina) nel liquido cerebrospinale di pazienti sottoposti a improvvisa sospensione di farmaci dopaminergici.8
La principale condizione da considerare nella diagnosi differenziale di PHS è la sindrome neurolettica maligna; la differenza principale è che quest’ultima è indotta dall’esposizione ai bloccanti dei recettori della dopamina. Altre condizioni da considerare sono la sindrome da serotonina,9 l’ipertermia maligna,10 la catatonia maligna,11 e la sindrome da discinesia-iperpiressia.12
Le complicazioni più comuni della PHS sono l’insufficienza respiratoria, la sepsi, le convulsioni, la coagulazione intravascolare disseminata e l’insufficienza renale; le ultime 2 complicazioni indicano una prognosi sfavorevole. La condizione ha un tasso di mortalità del 10%-30%, con marcatori prognostici che includono l’età avanzata, un alto punteggio della scala Hoehn e Yahr, e l’assenza del fenomeno di usura prima dell’insorgenza.5
L’approccio principale per il trattamento della PHS consiste nel riprendere prontamente il farmaco dopaminergico, per via orale o tramite sondino nasogastrico; se queste opzioni non sono praticabili, si può somministrare apomorfina.5 Il dantrolene è un’altra alternativa se il paziente presenta alti livelli di CPK e un rischio di insufficienza renale, o se la rigidità causa insufficienza respiratoria. Alcuni autori hanno riferito di un trattamento con terapia elettroconvulsivante13 e terapia con impulsi steroidei.14
Questi pazienti richiedono spesso cure intensive con supporto respiratorio e monitoraggio della pressione venosa centrale; antipiretici, sostituzione dell’acqua e misure fisiche sono anche raccomandate nei pazienti che presentano ipertermia.
Finanziamento
Gli autori non hanno ricevuto finanziamenti privati o pubblici per questo case report.