“Stai scherzando! Sanne de Jong, un’assistente infermieristica, ha detto quando le è stato detto che aveva di nuovo la COVID-19 a luglio.
MIRANDA DE JONG
Il reportage sulla COVID-19 di Science è sostenuto dal Pulitzer Center e dalla Fondazione Heising-Simons.
A fine giugno, Sanne de Jong ha sviluppato nausea, mancanza di respiro, muscoli doloranti e un naso che cola. All’inizio, ha pensato che si trattasse di effetti persistenti della sua infezione da COVID-19 in primavera. De Jong, 22 anni, era risultata positiva il 17 aprile e aveva sofferto di sintomi lievi per circa 2 settimane. È risultata negativa il 2 maggio – giusto in tempo per dire addio alla nonna morente – ed è tornata a lavorare come infermiera tirocinante in un ospedale di Rotterdam, nei Paesi Bassi.
Ma quando i suoi sintomi sono riemersi, il suo medico le ha suggerito di fare nuovamente il test. “Una reinfezione così presto sarebbe strana, ma non impossibile”, ha detto a De Jong, che ormai aveva di nuovo perso l’olfatto e aveva dolori addominali e diarrea.
La chiamata dal suo servizio sanitario comunale è arrivata il 3 luglio. De Jong era risultata nuovamente positiva al test. “Mi stai prendendo in giro!” ricorda di aver detto.
Gli scienziati sono molto interessati a casi come il suo, che sono ancora rari ma in aumento. Le reinfezioni suggeriscono che l’immunità contro il COVID-19 può essere fragile e diminuire relativamente rapidamente, con implicazioni non solo per i rischi che i pazienti guariti devono affrontare, ma anche per quanto tempo i futuri vaccini potrebbero proteggere le persone. “La domanda a cui tutti vogliono rispondere è: la seconda sarà meno grave la maggior parte delle volte o no?” dice Derek Cummings, che studia le dinamiche delle malattie infettive all’Università della Florida. “E cosa ci insegnano le reinfezioni sull’immunità della SARS-CoV-2 in generale?”
Gli scienziati sudcoreani hanno segnalato le prime sospette reinfezioni in aprile, ma c’è voluto fino al 24 agosto prima che un caso fosse ufficialmente confermato: un uomo di 33 anni che è stato curato in un ospedale di Hong Kong per un caso lieve in marzo e che è risultato nuovamente positivo all’aeroporto di Hong Kong il 15 agosto dopo essere tornato da un viaggio in Spagna. Da allora, almeno 24 altre reinfezioni sono state ufficialmente confermate – ma gli scienziati dicono che è sicuramente una sottostima.
Per contare come caso di reinfezione, un paziente deve aver avuto un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) positivo due volte con almeno un mese senza sintomi in mezzo. Ma la virologa Chantal Reusken dell’Istituto Nazionale Olandese per la Salute Pubblica e l’Ambiente (RIVM) spiega che un secondo test può essere positivo anche perché il paziente ha un residuo di RNA virale non replicato dalla sua infezione originale nel suo tratto respiratorio, a causa di un’infezione con due virus allo stesso tempo o perché aveva soppresso ma mai completamente eliminato il virus. Così la maggior parte delle riviste vogliono vedere due sequenze di virus completo, dalla prima e seconda malattia, che sono sufficientemente diverse, dice Paul Moss, un ematologo presso l’Università di Birmingham. “La barra è molto alta”, dice Moss. “In molti casi, il materiale genetico semplicemente non c’è.”
Anche se c’è, molti laboratori non hanno il tempo o i soldi per chiudere il caso. Di conseguenza, il numero di reinfezioni geneticamente provate è ordini di grandezza inferiore a quello delle reinfezioni sospette. Solo i Paesi Bassi hanno 50 casi di questo tipo, il Brasile 95, la Svezia 150, il Messico 285 e il Qatar almeno 243.
La seconda infezione del paziente di Hong Kong era più lieve della prima, che è ciò che gli immunologi si aspettano, perché la prima infezione genera tipicamente una certa immunità. Questo può spiegare perché le reinfezioni sono ancora relativamente rare, dice Maria Elena Bottazzi, un virologo molecolare al Baylor College of Medicine e Texas Children’s Hospital.
Potrebbero diventare più comuni nei prossimi due mesi se i primi casi iniziano a perdere l’immunità. Le reinfezioni con i quattro coronavirus che causano il raffreddore comune si verificano dopo una media di 12 mesi, un team guidato dalla virologa Lia van der Hoek all’Amsterdam University Medical Center ha recentemente dimostrato. Van der Hoek pensa che COVID-19 possa seguire questo schema: “Penso che faremmo meglio a prepararci per un’ondata di reinfezioni nei prossimi mesi”. Questa è “una cattiva notizia per coloro che credono ancora nell’immunità di gregge attraverso le infezioni naturali”, aggiunge, e un segno preoccupante per i vaccini.
Altri sono meno pessimisti. Anche se gli anticorpi possono diminuire sostanzialmente in pochi mesi – soprattutto nei pazienti con malattie meno gravi – a volte persistono, anche nei casi lievi. Anticorpi neutralizzanti, il tipo più importante, così come le cellule B di memoria e le cellule T sembrano essere relativamente stabili per almeno 6 mesi, un preprint pubblicato il 16 novembre mostra, che “probabilmente impedirebbe la stragrande maggioranza delle persone di ottenere la malattia ospedalizzata, malattia grave, per molti anni,” autore principale Shane Crotty del La Jolla Institute for Immunology ha detto il New York Times.
E ci sono suggerimenti che le persone che hanno grave COVID-19 montare le risposte più forti, proprio come in altre due gravi malattie umane causate da coronavirus, grave sindrome respiratoria acuta (SARS) e sindrome respiratoria del Medio Oriente. Entrambi innescano alti livelli di anticorpi che durano fino a 2 anni, e le risposte delle cellule T alla SARS possono essere rilevate anche più a lungo. A causa di queste difese immunitarie persistenti, “mi aspetto che la maggior parte delle reinfezioni saranno asintomatiche”, dice Antonio Bertoletti, uno specialista di malattie infettive presso l’Università Nazionale di Singapore. Dice che essere reinfettati potrebbe anche essere una buona cosa, “dal momento che continuerai a rafforzare e allenare il tuo sistema immunitario.”
Non tutte le reinfezioni viste finora sono più lievi. “Vediamo tutte le diverse combinazioni”, dice Reusken. La seconda volta che Luciana Ribeiro, un chirurgo di Rio de Janeiro, si è ammalata, è stato molto peggio. Lei è stata infettata da un collega in marzo, ha sviluppato sintomi lievi, e testato negativo dopo. Tre mesi dopo, Ribeiro ha avuto di nuovo i sintomi – non poteva più sentire l’odore della sua colazione, dice – ma non ha subito un test perché pensava di essere immune. Quando è diventata sempre più stanca, ha richiesto una tomografia computerizzata. “Ha mostrato che metà dei miei polmoni erano colpiti”, dice Ribeiro. “‘Questo è chiaramente COVID’, mi ha detto il radiologo. Non ci credevo, ma sono risultata positiva al test”.”
Ribeiro pensa di essere stata reinfettata da un paziente nel reparto di terapia intensiva dove lavora, e che il suo secondo episodio possa essere stato peggiore perché gli aerosol carichi di virus prodotti durante una procedura medica sono entrati nei suoi polmoni. Ma ha anche un’altra teoria: “Potrebbe essere che il virus sia diventato più virulento nel frattempo”
Finora, non esistono prove di mutazioni che renderebbero il virus più patogeno o che potrebbero aiutare il virus ad eludere l’immunità. Ma un recente preprint di un team dello Swedish Medical Center di Seattle suggerisce che potrebbe esistere. Il team descrive una persona che è stata infettata a marzo e reinfettata 4 mesi dopo. Il secondo virus aveva una mutazione comune in Europa che causa un leggero cambiamento nella proteina spike del virus, che lo aiuta a penetrare nelle cellule umane. Anche se i sintomi erano più lievi la seconda volta, gli esperimenti di neutralizzazione hanno mostrato gli anticorpi suscitati dal primo virus non ha funzionato bene contro il secondo, gli autori notano, “che potrebbe avere importanti implicazioni per il successo dei programmi di vaccino.”
E alcuni scienziati si preoccupano di un altro scenario che potrebbe rendere il secondo episodio peggiore: malattia potenziata, in cui una risposta immunitaria errata alla prima infezione esacerba il secondo. Nella febbre dengue, ad esempio, gli anticorpi per un’infezione iniziale possono effettivamente aiutare i virus dengue di un altro sierotipo a entrare nelle cellule, portando a una seconda infezione più grave e talvolta fatale. In alcune altre malattie, la prima infezione innesca anticorpi e cellule T inefficaci e non neutralizzanti, ostacolando una risposta più efficace la seconda volta.
Un recente preprint pubblicato dai ricercatori cinesi ha suggerito che i pazienti la cui prima infezione COVID-19 è molto grave possono avere anticorpi inefficaci, che potrebbero renderli più inclini a gravi reinfezioni. Ma finora non ci sono prove di pazienti reinfettati che suggeriscano un miglioramento della malattia nel COVID-19, anche se gli scienziati non lo hanno escluso. La vaccinazione contro alcune malattie può anche innescare il potenziamento in seguito – una complicazione nota o sospetta dei vaccini contro la dengue e il virus respiratorio sinciziale negli esseri umani e una malattia da coronavirus nei gatti. Ma non ci sono prove che i candidati vaccini COVID-19 lo facciano, dice Cummings. “Avendo lavorato con la dengue, posso dire che la base empirica per il miglioramento della malattia non è lì, mentre era molto forte nella dengue.”
I campioni di virus di De Jong sono stati entrambi sequenziati nel laboratorio di Reusken, con un risultato sorprendente: Le sequenze non erano identiche, ma mostravano così tanta somiglianza che il virologo del RIVM Harry Vennema dice che probabilmente non ha eliminato il virus in aprile e che ha iniziato a replicarsi di nuovo in giugno. “Ho avuto molto stress dopo quel primo episodio perché mia nonna è morta”, dice De Jong. “Forse questo ha avuto un impatto sul mio sistema immunitario”.
Questo rende il suo caso diverso da una vera reinfezione – anche se Vennema dice che forse dovrebbero essere considerati simili, perché in entrambi i casi il sistema immunitario non è riuscito a montare una risposta protettiva. Il suo laboratorio ha trovato almeno un caso simile, dice, suggerendo che alcune reinfezioni non confermate potrebbero effettivamente essere una ricomparsa del virus originale.
Altri coronavirus possono anche causare infezioni persistenti, dice Stanley Perlman dell’Università dello Iowa. Nel 2009, il suo team ha dimostrato che un coronavirus di topo che causa encefalite può indugiare nel corpo e innescare continuamente risposte immunitarie, anche se non si replica. E in un preprint pubblicato il 5 novembre, un team di scienziati statunitensi mostra che la SARS-CoV-2 può persistere per mesi nell’intestino. Le infezioni persistenti, suggeriscono, possono aiutare a spiegare i sintomi straordinariamente duraturi che affliggono alcuni sopravvissuti al COVID-19.
De Jong sta vivendo alcuni di questi sintomi. Anche se è risultata negativa a settembre e ha alti livelli di anticorpi neutralizzanti, suggerendo che è protetta per almeno un paio di mesi, soffre ancora di disturbi gastrointestinali, affaticamento e deterioramento cognitivo. De Jong dice che la sua storia è un avvertimento per le persone che hanno avuto il virus e pensano di essere ora invulnerabili: “Per favore, siate prudenti. Potete prenderlo di nuovo”
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