Discussione
In questi cinque casi, i primi tre pazienti hanno presentato inizialmente una malattia resecabile e sono stati sottoposti a pancreaticoduodenectomia mentre gli altri due pazienti avevano una malattia localmente avanzata resecabile borderline. Uno dei pazienti con malattia localmente avanzata è stato in grado di avere una pancreatectomia distale subtotale e una linfoadenectomia addominale dopo aver ricevuto una chemio-chemoradioterapia neoadiuvante con una risposta radiologica e patologica completa. Tutti e cinque i pazienti hanno sviluppato metastasi polmonari a circa due anni dal primo approccio terapeutico iniziale e sono ancora vivi (rispettivamente 29, 35, 39, 39 e 48 mesi dalla diagnosi iniziale). Al momento di questo rapporto, tutti i pazienti sembrano avere ancora una malattia stabile.
Diversi studi sono stati condotti per identificare i fattori prognostici di sopravvivenza nei pazienti con cancro del pancreas. Quasi tutti questi studi hanno incluso pazienti con malattia localmente avanzata, indipendentemente dal fatto che fossero candidati alla chirurgia. Sebbene il 15-20% dei pazienti possa essere sottoposto ad intervento chirurgico per la malattia locale (9), la sopravvivenza in questo gruppo di pazienti è determinata da fattori prognostici negativi che includono il margine di resezione positivo, le dimensioni del tumore, la citologia peritoneale positiva, i linfonodi positivi o il rapporto linfonodale ed elevati livelli preoperatori e postoperatori di CA19-9 (10-12). La sopravvivenza a 5 anni dopo la pancreaticoduodenectomia è di circa il 25-30% per la malattia linfonodale negativa e del 10% per quella linfonodale positiva (13-15). Uno studio ha esaminato la sopravvivenza a 10 anni nei pazienti dopo la resezione chirurgica del tumore e ha determinato che il contenuto di DNA (livello di ploidia), le dimensioni patologiche del tumore e le metastasi linfonodali erano gli indicatori prognostici più forti per la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti. A 10 anni, solo il 7% dei pazienti con tumori diploidi era vivo, mentre nessuno dei pazienti con carcinomi aneuploidi era sopravvissuto (P=0,0001) (16). Tuttavia, i risultati di questi studi non hanno distinto i sottotipi di malattia e se c’è un impatto sulla sopravvivenza in base alle sedi della malattia recidivata. Il cancro del pancreas è noto come un tumore maligno a crescita rapida e fatale, con metastasi ad ampia diffusione, responsabile del 70% dei decessi correlati al cancro e sembra essere correlato alla diagnosi tardiva o alla diffusione precoce della malattia ad organi distanti. Per migliorare la sopravvivenza e l’esito del trattamento, soprattutto in mancanza di nuovi agenti, sono stati compiuti sforzi per comprendere l’istologia e la biologia della malattia in diversi stadi di progressione.
Il cancro del pancreas ha dimostrato di essere una malattia geneticamente in evoluzione ed eterogenea (17-19). Questa evoluzione maligna è il risultato dell’accumulo di atipie citologiche in lesioni precursori ben definite nel pancreas, chiamate neoplasie intraepiteliali pancreatiche (PanIN), derivanti da una popolazione di cellule staminali/progenitrici all’interno del pancreas. Di conseguenza, si sa poco sui meccanismi responsabili della progressione del cancro, data la diversità delle popolazioni clonali isolate dalle biopsie dei pazienti (20). È interessante notare che Lacobuzio-Donahue ha esaminato le caratteristiche cliniche e molecolari della malattia in stadio avanzato ed è stato in grado di dimostrare che il cancro pancreatico avanzato è composto da sottotipi morfologici e genetici distinti con modelli di metastasi significativamente diversi che non sono correlati con le caratteristiche clinicopatologiche di questi pazienti alla diagnosi iniziale o la loro storia di trattamento (21). Uno studio istituito dal Gastrointestinal Cancer Rapid Medical Donation Program (GICRMDP) ha valutato la parentela clonale di diversi campioni di carcinoma all’interno di un individuo con malattia metastatica analizzando le alterazioni genetiche da campioni diversi nello stesso paziente. Hanno scoperto che l’eterogeneità genetica delle metastasi si riflette su ciò che si trova all’interno del carcinoma primario (22). Anche in questo studio, hanno classificato le mutazioni rilevate in due categorie, la categoria delle mutazioni fondatrici che include mutazioni identiche trovate in tutti i campioni (che sono le mutazioni driver note per il cancro del pancreas) e la categoria delle mutazioni progressive che corrisponde alle mutazioni trovate in un sottoinsieme dei campioni per ogni paziente. Per determinare la natura dell’eterogeneità genetica dei diversi cloni, è stato fatto uno studio successivo per esaminare le conseguenze proteomiche nei tumori pancreatici studiando le cellule isolate da vari siti nello stesso individuo. Questo ha rivelato modelli distinti sia di espressione generale del proteoma che di attività delle tirosin-chinasi nelle tre diverse lesioni metastatiche, suggerendo la necessità di una terapia personalizzata nei pazienti con malattia metastatica, somministrando una combinazione di agenti mirati a colpire le caratteristiche dei diversi sottocloni (23).
Il gruppo di pazienti che presentiamo aveva solo metastasi polmonari con una notevole sopravvivenza prolungata, che potrebbe essere legata a mutazioni sottoclonali. Crediamo che una migliore comprensione della progressione genetica nel cancro del pancreas possa permettere di identificare diversi sottotipi di questo cancro, con un comportamento patognomonico e metodi di progressione che possono aiutare a stratificare i pazienti per diversi regimi di trattamento. Inoltre, distinguere i siti di metastasi potrebbe avere un impatto sulla stadiazione TNM e sulla sopravvivenza globale nel setting metastatico.