INTRODUZIONE
Il diabete è un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. I pazienti con malattia coronarica (CAD) e diabete hanno una maggiore mortalità e morbilità rispetto ai pazienti senza diabete. I dati provenienti da studi come lo UK Prospective Diabetes Study suggeriscono che un ottimo controllo glicemico è associato a meno eventi cardiovascolari. Tuttavia, un controllo glicemico stretto può aumentare il rischio di ipoglicemia.
L’ipoglicemia è un effetto collaterale molto comune della terapia insulinica e, in misura minore, del trattamento con sulfoniluree. I fattori di rischio per l’ipoglicemia grave includono l’età, la durata del diabete, lo stretto controllo glicemico, il sonno, l’alterata consapevolezza dell’ipoglicemia, l’insufficienza renale, la negatività del C-peptide e la precedente storia di ipoglicemia grave.
L’ipoglicemia acuta provoca pronunciate risposte fisiologiche, le cui importanti conseguenze sono quelle di mantenere l’apporto di glucosio al cervello e promuovere la produzione epatica di glucosio. Il flusso sanguigno è aumentato al miocardio, alla circolazione splancnica e al cervello. È stato dimostrato che l’ipoglicemia e le rapide variazioni di glucosio nel sangue aumentano gli ormoni contro-regolatori come l’epinefrina e la nor-epinefrina, che possono indurre vasocostrizione e aggregazione piastrinica, precipitando così l’ischemia miocardica. L’attivazione autonoma, principalmente del sistema simpatico-surrene, provoca la stimolazione degli organi finali e il rilascio profuso di epinefrina che precipita i cambiamenti emodinamici come tachicardia, aumento della pressione sanguigna sistolica periferica, diminuzione della pressione sanguigna centrale e aumento della contrattilità miocardica con un aumento della frazione di eiezione. L’aumentata attività del sistema nervoso simpatico e la secrezione di altri ormoni e peptidi come il potente vasocostrittore endotelina hanno effetti pronunciati sulla coagulabilità intravascolare e sulla viscosità. L’aumento della viscosità del plasma si verifica durante l’ipoglicemia a causa di un aumento della concentrazione di eritrociti, mentre la coagulazione è promossa dall’attivazione piastrinica e da un aumento del fattore VIII e del fattore von-Willebrand. Le funzioni endoteliali possono essere compromesse durante l’ipoglicemia a causa di un aumento della proteina C-reattiva, mobilitazione e attivazione dei neutrofili e attivazione piastrinica.
L’aumento della contrattilità miocardica indotta dalla catecolamina può indurre un’ischemia nel miocardio nei pazienti con CAD. La maggiore richiesta di ossigeno non viene soddisfatta a causa non solo dei vasi rigidi, ma anche della disfunzione endoteliale con mancata vasodilatazione.
Diversi studi hanno dimostrato che l’ipoglicemia è associata a un significativo allungamento dell’intervallo QT corretto (QTC) in soggetti con e senza diabete. Questi cambiamenti sono probabilmente visti a causa dell’aumentato rilascio di catecolamine durante l’ipoglicemia, e il prolungamento del QTC, in particolare, potrebbe portare a un alto rischio di tachicardia ventricolare e morte improvvisa. L’iperinsulinemia e l’aumento della secrezione di catecolamine possono portare all’ipokaliemia durante l’ipoglicemia, potenziando così le anomalie di ripolarizzazione cardiaca. Questi effetti possono essere invertiti da β-blocco e sostituzioni di potassio.
La neuropatia o la compromissione dell’autonomia cardiovascolare è associata a una maggiore mortalità. Gli effetti dell’ipoglicemia antecedente sulla regolazione autonoma cardiaca possono contribuire al verificarsi di eventi cardiaci avversi. Anomalie nella variabilità della frequenza cardiaca ad alta e bassa frequenza sono state associate all’ipoglicemia e all’aumento del rilascio di catecolamine. Tuttavia, altri studi non hanno trovato alcuna associazione tra la variabilità della frequenza cardiaca, l’ipoglicemia e l’aumento del rilascio di catecolamine.
L’infiammazione è stata associata alle malattie cardiovascolari e al diabete. Episodi di ipoglicemia sono stati trovati per essere associato con aumento delle citochine infiammatorie tra cui interleuchina (IL)-6, IL-8, fattore di necrosi tumorale (TNF)-α, proteina C-reattiva e endotelina-1. Queste citochine infiammatorie provocano lesioni endoteliali e anomalie nella coagulazione, con conseguente aumento degli eventi cardiovascolari. Citochine infiammatorie come IL-1 hanno anche dimostrato di aumentare la gravità dell’ipoglicemia, perpetuando così un ciclo di feedback positivo. Alcuni studi hanno suggerito che la funzione endoteliale può essere compromessa durante l’ipoglicemia acuta. La rigidità della parete dei vasi è risultata aumentata durante l’ipoglicemia nei pazienti con diabete di tipo 1 di lunga durata rispetto a quelli con una durata più breve del diabete. Quindi, l’ipoglicemia può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari, soprattutto in sottoinsiemi di pazienti con una maggiore durata del diabete. L’infiammazione e la disfunzione endoteliale potrebbero potenzialmente essere i fattori aggravanti che contribuiscono ad aumentare il rischio cardiovascolare con ipoglicemia grave, soprattutto nel sottogruppo di pazienti con malattia cardiovascolare preesistente, diabete e grave neuropatia autonomica.
Un rapporto diretto tra ipoglicemia ed evento cardiovascolare fatale è difficile da dimostrare come la glicemia e monitoraggio cardiaco sono raramente eseguiti contemporaneamente. Nello studio ACCORD, è stato notato un eccesso di morti nel braccio di trattamento intensivo, che ha portato all’interruzione dello studio. Nello studio più piccolo dei veterani con diabete di tipo 2, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), l’ipoglicemia grave è risultata aumentare il rischio di eventi avversi e decessi. Ci sono stati molteplici rapporti di casi che associano l’angina all’ipoglicemia. Cambiamenti ECG, tra cui attività ectopica, appiattimento dell’onda T, depressione ST, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale, sono stati riportati in casi di basso glucosio plasmatico.
La morte improvvisa durante il sonno è stata descritta in pazienti con diabete di tipo 1, il meccanismo essendo una significativa aritmia cardiaca indotta da ipoglicemia notturna. Molti di questi pazienti non hanno prove di gravi danni neuronali indotti dall’ipoglicemia all’autopsia, il che implica che un’aritmia cardiaca era stata innescata dall’ipoglicemia, con conseguente morte improvvisa. Nonostante l’alta frequenza dell’ipoglicemia notturna nei giovani pazienti con diabete di tipo 1, la morte improvvisa notturna (sindrome del “morto a letto”) è rara.
Si stanno accumulando prove che l’ipoglicemia grave può provocare esiti cardiovascolari avversi come l’ischemia miocardica o l’aritmia cardiaca. Episodi di ipoglicemia grave sono comuni durante la terapia intensiva nel diabete di tipo 1 e 2, sia in regime ambulatoriale che di ricovero. Sono necessari studi clinici più ampi per esaminare specificamente l’associazione tra ipoglicemia ed eventi cardiovascolari e per determinare ulteriormente il meccanismo. La sfida per i medici è quella di abbassare la glicemia a valori normali per diminuire il rischio di complicazioni a lungo termine e allo stesso tempo ridurre al minimo l’ipoglicemia e la morbilità e mortalità associate all’ipoglicemia.