È straordinario che a più di 100 anni dalla prima descrizione del trattamento dell’ipotiroidismo e dall’attuale disponibilità di test diagnostici raffinati, il dibattito continui sulla sua diagnosi e gestione. I sintomi dell’insufficienza tiroidea sono spesso aspecifici, come l’aumento di peso, il basso umore e l’affaticamento. Alcuni pazienti che cercano una spiegazione per sentirsi “sotto la pari” sono delusi quando i test di funzionalità tiroidea sono normali. Incapace di accettare che ci possano essere ragioni psicosociali per i loro sintomi, una minoranza rumorosa crede che l’ipotiroidismo possa esistere con concentrazioni sieriche normali sia di tiroxina (T4) che di ormone stimolante la tiroide (TSH).
La loro ipotesi è che un medico non può sapere se una concentrazione di T4 libero o TSH entro ampi intervalli di riferimento sia normale per quell’individuo. Tale argomentazione, sostenuta da alcuni medici fuorviati per giustificare la prescrizione di varie combinazioni di ormoni tiroidei, non apprezza la sensibilità del tireotropo ipofisario, che modifica la sintesi e la secrezione di TSH in risposta a piccoli cambiamenti nelle concentrazioni di ormoni tiroidei entro i loro intervalli di riferimento. Ad esempio, è probabile che una riduzione della T4 libera da 20 pmol/l a 15 pmol/l provochi un aumento del TSH sierico al di sopra del limite superiore dell’intervallo di riferimento e che un analogo aumento incrementale della T4 libera sopprima la secrezione del tireotropo, con una conseguente concentrazione di TSH sierico inferiore a 0,05 mU/l.1 In effetti, qualsiasi deviazione significativa dal set point per le concentrazioni di ormoni tiroidei nel siero, che è notevolmente costante da un giorno all’altro nelle persone sane, innescherà cambiamenti nel TSH sierico.
Il ritrovamento di TSH sierico elevato o non rilevabile con concentrazioni di ormoni tiroidei entro i loro intervalli di riferimento non è solitamente associato a sintomi, da qui la base per i termini insoddisfacenti ipotiroidismo subclinico e ipertiroidismo. È meglio considerarli come le forme più lievi di insufficienza tiroidea e di tireotossicosi, rispettivamente, soprattutto perché una percentuale variabile di pazienti con ipotiroidismo subclinico beneficia della terapia sostitutiva con tiroxina,2 e l’ipertiroidismo subclinico endogeno è un fattore di rischio riconosciuto per la fibrillazione atriale e l’osteoporosi.3
Al contrario, i pazienti con sintomi non specifici di ipotiroidismo e concentrazioni di T4 e TSH inequivocabilmente normali non beneficiano del trattamento con tiroxina.4 Nell’articolo di Meier et al. in questo numero si ricorda che nell’ipotiroidismo primario grave con TSH sierico superiore a 20 mU/l la correlazione tra le concentrazioni di TSH e altre risposte degli organi finali a un basso livello di T4 sierico è scarsa (p 311).5 Questo non deve essere interpretato come insensibilità del tireotropo, ma come esaurimento dopo una stimolazione prolungata6; un’analoga apparente perdita di sensibilità si verifica dopo il trattamento dell’ipertiroidismo, poiché il tireotropo soppresso richiede diverse settimane per recuperare la sua reattività alla diminuzione delle concentrazioni sieriche di ormone tiroideo.
È la squisita sensibilità del tireotropo che ha portato all’uso delle misurazioni del TSH sierico come test di prima linea della funzione tiroidea; un TSH normale indicava l’eutiroidismo mentre solo una concentrazione elevata o soppressa richiedeva la misurazione di T3 o T4 o entrambe, per valutare il grado di ipotiroidismo o ipertiroidismo.7 Questo approccio è stato fortemente sostenuto da alcuni laboratori per contenere i costi, ma può fornire informazioni fuorvianti. Per esempio, un TSH normale può essere registrato in pazienti con ipotiroidismo profondo secondario a malattia ipofisaria o ipotalamica,8 una condizione rimediabile che può avere gravi conseguenze se non riconosciuta; e raramente l’ipertiroidismo può essere associato a un TSH normale a causa di un tumore ipofisario, di una resistenza all’ormone tiroideo o di un’interferenza del test.9
C’è anche la difficoltà di interpretare una concentrazione di TSH nel siero isolatamente. Una concentrazione pari o vicina al limite superiore dell’intervallo di riferimento, in particolare se associata a un T4 libero normale, può indicare una malattia tiroidea autoimmune sottostante. Esiste un consenso per il trattamento precoce di tali pazienti con tiroxina se sono presenti anticorpi anti-tiroide perossidasi nel siero, non perché ci si possa aspettare un beneficio immediato, ma perché il rischio di insufficienza tiroidea manifesta negli anni futuri è alto,10 e ha senso anticipare la morbilità piuttosto che rischiare la perdita al follow-up.
L’altra difficoltà nell’interpretare le concentrazioni sieriche di TSH è decidere a quale valore si debba mirare nei pazienti che prendono la sostituzione della tiroxina. Non è sufficiente soddisfare le raccomandazioni dell’American Thyroid Association11 semplicemente riportando entrambe le concentrazioni sieriche di T4 e TSH alla normalità, poiché nella nostra esperienza la maggior parte dei pazienti si sente bene solo con una dose risultante in un’alta concentrazione normale di T4 libero e in una bassa concentrazione normale di TSH, e quei pazienti con sintomi continui nonostante dosi “adeguate” di tiroxina12 possono essere leggermente sotto-sostituiti. Alcuni pazienti raggiungono un senso di benessere solo se la T4 libera è leggermente elevata e il TSH basso o non rilevabile.13 L’evidenza che questa forma esogena di ipertiroidismo subclinico sia dannosa è carente rispetto alla varietà endogena associata al gozzo nodulare,3 e non è irragionevole permettere a questi pazienti di assumere una dose maggiore se la T3 è inequivocabilmente normale.
Anche se il potenziale miglioramento del benessere dei pazienti con ipotiroidismo durante l’assunzione di una combinazione di T3 e T4 è di grande interesse,14 il vantaggio maggiore sarà la sicurezza di un TSH normale durante la sostituzione fisiologica, eliminando l’ansia di sapere se un po’ troppo di tiroxina da sola sia dannosa. Naturalmente, siamo forse ingenui nel pensare che i pazienti con malattia tiroidea autoimmune che continuano a lamentarsi di sintomi non specifici nonostante il ripristino alla normalità delle concentrazioni di TSH e T4 possano essere migliorati armeggiando con la dose e la forma di ormone tiroideo utilizzato per il trattamento. È solo possibile che questi sintomi derivino dalla base infiammatoria cronica della malattia tiroidea sottostante, ma questa storia è in gran parte non scritta.