Alai

Introduzione

L’ipertensione rappresenta il ≈5% dell’attuale carico di malattia globale a causa della crescente longevità e la prevalenza di fattori contribuenti, come l’obesità, l’inattività fisica e una dieta non sana.1 L’aumento dell’età e le aberrazioni metaboliche legate all’obesità, per esempio l’iperglicemia e l’ipercolesterolemia, sono state collegate all’aumento del rischio di cancro,2,3 e diverse linee di evidenza suggeriscono anche un legame tra ipertensione e rischio di cancro.4-8 Tuttavia, ci sono solo pochi studi osservazionali sull’associazione tra pressione sanguigna (BP) e incidenza e mortalità per cancro, che mostrano risultati incoerenti.9,10

In una meta-analisi basata su 10 studi longitudinali per un totale di 47119 partecipanti, l’ipertensione era collegata a un rischio aumentato del 23% di mortalità per cancro,9 e in un altro studio che includeva 17498 partecipanti, la BP era inversamente associata alla mortalità per leucemia e cancro del pancreas ma positivamente associata alla mortalità per cancro al fegato e al retto.11 L’associazione tra ipertensione e cancro incidente è stato anche trovato per differenziare dal sito del cancro.10

Questi studi sono stati ostacolati da piccole dimensioni dello studio e / o la mancanza di informazioni sui potenziali confonditori, come le abitudini di fumo e l’obesità. Inoltre, la valutazione della BP in una singola occasione comporta un sostanziale errore casuale attribuito all’errore di misurazione e alla variazione all’interno della persona dei livelli di BP.12,13 Tale imprecisione nella valutazione dell’esposizione diluisce l’associazione con l’esito, cioè il bias di diluizione della regressione.12,14,15 Le stime del rischio possono essere corrette per questo errore casuale nella classificazione dell’esposizione utilizzando i dati di esami multipli.16 A nostra conoscenza, nessuno studio finora sulla BP e il cancro complessivo ha applicato tale correzione.

Abbiamo cercato di superare queste limitazioni studiando l’associazione tra BP e incidenza e mortalità del cancro in un ampio studio di 7 coorti prospettiche europee in cui abbiamo corretto per l’errore casuale nei livelli di BP.

Metodi

Popolazione dello studio

Il progetto Metabolic Syndrome and Cancer include 7 coorti basate sulla popolazione di Norvegia, Austria e Svezia. Il progetto è stato descritto in dettaglio in precedenza.17 In breve, lo scopo del Metabolic Syndrome and Cancer Project è quello di studiare la relazione tra fattori metabolici e rischio di cancro. I partecipanti alle coorti del Metabolic Syndrome and Cancer Project hanno preso parte agli esami sanitari tra il 1972 e il 2005, dai quali nello studio attuale abbiamo utilizzato informazioni su peso, altezza, pressione e stato di fumatore. In tutte le coorti, il peso è stato misurato in abiti leggeri da interno e l’altezza senza scarpe. Sono stati utilizzati diversi metodi per valutare la pressione. Il tempo di riposo prima della misurazione della pressione variava da 2 a 10 minuti, la posizione del corpo era seduta o supina e l’attrezzatura era uno sfigmomanometro a mercurio o un dispositivo automatico.17 Lo stato di fumatore è stato ottenuto da un questionario in tutte le coorti, tranne nella coorte austriaca, dove il medico esaminatore ha inserito le informazioni. Per il presente studio, è stato utilizzato lo stesso set di dati utilizzato nei nostri studi precedenti sulla sindrome metabolica e il rischio di diversi tipi di cancro,17 tranne per il fatto che 901 partecipanti con dati mancanti sulla BP non sono stati inclusi nel presente studio. Abbiamo incluso tutti i 577799 partecipanti senza precedenti diagnosi di cancro al momento dell’esame sanitario di base che avevano un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 15 e 60 kg/m2, una pressione sistolica ≥75 mmHg e una pressione diastolica ≥40 mmHg. Il progetto di studio è stato approvato dai comitati etici di ricerca in Norvegia, Austria e Svezia.

Per ottenere informazioni su diagnosi di cancro, causa di morte e migrazione (migrazione solo per Svezia e Norvegia), ogni coorte è stata collegata al proprio registro nazionale del cancro, al registro delle cause di morte e al registro della popolazione. Il follow-up per l’incidenza/mortalità del cancro è terminato nel 2005/2004 per le coorti norvegesi, nel 2003/2003 per la coorte austriaca e nel 2006/2004 per le coorti svedesi.

I tumori incidenti e mortali sono stati classificati secondo la Classificazione Internazionale delle Malattie, settima revisione, e raggruppati in siti tumorali come nella lista breve europea Eurostat per la causa di morte.18 Gli hazard ratio (HR) per l’incidenza del cancro e la mortalità in siti specifici sono presentati separatamente per uomini e donne, ma per uomini e donne combinati se il numero di casi in ciascun gruppo era ≤50.

Analisi statistica

Tassi, HR e rischi assoluti di cancro per livello di BP sono stati calcolati con follow-up a partire da 1 anno dopo l’esame iniziale. I partecipanti sono stati seguiti fino alla data dell’evento, cioè la diagnosi di cancro o la morte per cancro, o fino alla data della morte per qualsiasi causa, l’emigrazione o la fine del follow-su, a seconda di quale si è verificata prima. I tassi sono stati direttamente standardizzati per età in categorie di 5 anni, utilizzando la popolazione standard europea come riferimento.19 Abbiamo utilizzato la regressione proporzionale di Cox per calcolare gli HR per il cancro in base al livello di BP. L’età raggiunta è stata utilizzata come variabile temporale, e tutte le stime sono state stratificate per sottocoorte, sesso e 6 categorie di anno di nascita e sono state aggiustate per l’età al momento della misurazione (continua), BMI (categorie: <22,5, 22,5-24,9, 25,0-27,4, 27,5-29,9, 30,0-32,4, e ≥32,5 kg/m2), e stato di fumatore (categorie: mai fumatore, ex fumatore, fumatore attuale, e sconosciuto). Gli HR per il cancro in generale sono stati calcolati in base ai livelli di pressione sistolica, diastolica e media (/2), e quest’ultima è stata valutata anche in relazione al rischio di cancro nei siti. La pressione media è stata utilizzata principalmente perché è un forte predittore di mortalità cardiovascolare.20 Questa misura con pesi uguali per la pressione sistolica e diastolica può essere considerata la scelta più ragionevole in assenza di conoscenze sui predittori della pressione in relazione al cancro. Abbiamo stimato gli HR per la BP in quintili e decili, per i quali sono stati calcolati punti di taglio all’interno di ogni sottocoorte e sesso. Il P per la tendenza sui quintili si riferisce al valore P per il test di Wald di una stima di rischio lineare, assegnando ai partecipanti il livello medio di BP specifico per sesso e coorte all’interno del gruppo quantile corrispondente. L’HR è stato valutato anche per la BP come variabile continua per ogni incremento di 10 mmHg, che nella nostra coorte per la BP media corrispondeva a un incremento di 0,7 SD e, per esempio, un incremento della BP sistolica/diastolica di 130/80 a 142/88 mmHg. Gli outlier per la BP sistolica, la BP diastolica o la pressione media, <0,05% dei partecipanti in ogni analisi, sono stati esclusi dalle analisi utilizzando modelli lineari. Per l’incidenza totale del cancro e la mortalità per cancro, abbiamo anche calcolato gli HR per l’ipertensione (BP sistolica ≥140 mmHg o BP diastolica ≥90 mmHg) rispetto alla BP normale.1 Le interazioni tra la pressione media e la sottocoorte e le categorie di BMI, rispettivamente, sono state controllate calcolando gli HR specifici per coorte e BMI ed eseguendo test di likelihood ratio confrontando il modello lineare con un modello che includeva inoltre un termine prodotto della pressione media e della coorte o del BMI in categorie. Tutti gli HR sono stati corretti per l’errore casuale nella misurazione della BP,12-15 che è descritto in dettaglio nei metodi supplementari, disponibili nel supplemento dati online.

Il rischio assoluto di cancro tra i 50 e i 70 anni è stato calcolato come descritto da Gail et al.21 In questi calcoli, il rischio di cancro e di morire per cause diverse dal cancro è stato derivato dalla coorte per le età da 50 a 60 anni e da 60 a 70 anni, rispettivamente.

Le analisi statistiche sono state eseguite in Stata 10.0 e R 2.7.2 (R utilizzato per il calcolo del rapporto di diluizione della regressione). I valori P a due facce <0,05 e gli HR con IC al 95% non sovrapposti all’unità sono stati considerati statisticamente significativi.

Risultati

Caratteristiche di base

L’età media al basale era 43,9 anni per gli uomini e 44,1 anni per le donne (tabella 1). Circa il 55% degli uomini (range: dal 41% al 64% nelle coorti) e il 41% delle donne (range: dal 35% al 49%) erano in sovrappeso o obesi (BMI ≥25 kg/m2), e il 38% degli uomini (range: dal 28% al 49%) e il 26% delle donne (range: dal 12% al 34%) avevano ipertensione (pressione sistolica/diastolica ≥140/90 mmHg). Un totale di 22184 uomini e 14744 donne hanno sviluppato il cancro durante il follow-up, e 8724 uomini e 4525 donne sono morti di cancro.

Linearità ed eterogeneità tra coorti

Le analisi della pressione media in decili hanno mostrato associazioni lineari con gli HR dell’incidenza del cancro e della mortalità negli uomini (Figura 1) e nelle donne (Figura 2), il che supporta l’uso di modelli lineari per il calcolo del rischio globale di cancro. Nei modelli lineari della pressione media, abbiamo trovato alcune prove di interazione tra la pressione media e le diverse coorti in relazione al rischio di cancro. Tuttavia, la significatività statistica è stata ottenuta solo per la mortalità da cancro (P=0,04 per gli uomini e 0,02 per le donne) e non per il cancro incidente. Inoltre, la coorte che mostrava l’associazione più debole e più forte, rispettivamente, non era coerente tra uomini e donne o tra incidenza del cancro e mortalità, suggerendo un’interazione casuale.

BP e cancro incidente

HRs per BP e rischio di cancro incidente è mostrato nella tabella 2 per il cancro totale e i tumori con associazioni significative negli uomini o nelle donne, e nella tabella S1 (si veda il supplemento dati online-only) per tutti i tumori studiati. Gli HR aggiustati multivariabilmente per il cancro maschile hanno mostrato un rischio elevato per quintili crescenti e incrementi di 10 mmHg di pressione. L’HR per incremento di 10 mmHg di pressione media era 1,07 (95% CI: 1,04-1,09) e per il quinto rispetto al primo quintile, 1,29 (95% CI: 1,19-1,41). L’associazione tra BP e cancro incidente nelle donne non era significativa (HR per incremento di 10 mmHg della pressione media: 1,02). Sia negli uomini che nelle donne, la pressione sistolica e diastolica hanno mostrato associazioni molto simili con il rischio complessivo di cancro.

Per il cancro in siti separati, associazioni lineari significative nell’analisi per incremento di 10 mmHg di pressione media sono state trovate tra gli uomini per i tumori dell’orofaringe, del colon, del retto, del polmone, della vescica, del rene e del melanoma maligno e del cancro della pelle non melanoma. Inoltre, il quintile più alto della pressione media era significativamente legato al rischio di cancro al pancreas. Tra le donne, la pressione media era positivamente associata al cancro al fegato, al pancreas, alla cervice e al corpo uterino e al melanoma maligno. Un’associazione positiva è stata trovata anche per il cancro dell’esofago in uomini e donne combinati.

Abbiamo anche stimato il rischio di cancro incidente per l’ipertensione come definito dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. Per gli uomini, l’HR per una pressione sistolica ≥140 mmHg era 1,17 (95% CI: 1,10-1,23), che per un uomo di 50 anni corrispondeva a un rischio assoluto di cancro a 20 anni che aumentava dal 13,7% per una normale pressione sistolica al 15,6% per l’ipertensione. L’HR per la pressione diastolica ≥90 mmHg era 1,15 (95% CI: 1,09-1,22), e i rischi assoluti corrispondenti erano 14,1% e 15,9% per la pressione diastolica normale e ipertensiva, rispettivamente. Nelle donne, gli HR per l’ipertensione rispetto ai livelli normali erano non significativi, a 1,06 (95% CI: 0,99-1,14) per la BP sistolica e 1,08 (95% CI: 0,99-1,17) per la BP diastolica.

BP e mortalità da cancro

Un’associazione positiva per quintili e incrementi di 10 mmHg di BP è stata trovata per la mortalità da cancro tra uomini e donne (Tabella 3 per tumori significativi e Tabella S2 per tutti i tumori studiati). Negli uomini, l’HR per un incremento di 10 mmHg era 1,12 (95% CI: 1,08-1,15), e per il quinto rispetto al primo quintile era 1,49 (95% CI: 1,31-1,71). Nelle donne, questi HR erano 1,06 (95% CI: 1,02-1,11) e 1,24 (95% CI: 1,02-1,50), rispettivamente.

Per la morte per cancro di siti specifici tra gli uomini, una significativa associazione positiva per incremento di 10 mmHg è stata mostrata per i tumori dell’orofaringe, retto, pancreas, polmone, prostata, vescica e rene. Associazioni positive per incrementi di 10 mmHg nelle donne sono state trovate per il cancro del pancreas, del seno, del corpo utero e del melanoma maligno, e c’era un’associazione inversa con il rischio di cancro alle ovaie. Un’associazione positiva è stata trovata per il cancro dell’esofago in uomini e donne combinati.

Utilizzando la definizione di ipertensione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, abbiamo trovato un HR di 1,30 (95% CI: 1,19-1,42) per una pressione sistolica ≥140 mmHg negli uomini. Questo corrispondeva a un rischio assoluto di 20 anni di morte per cancro in un uomo di 50 anni del 5,5% per una pressione sistolica normale e del 7,0% per una pressione sistolica elevata. L’HR per la pressione diastolica alta (≥90 mmHg) era 1,17 (95% CI: 1,07-1,29), e i rischi assoluti erano 5,7% e 6,6%, rispettivamente. Tra le donne, gli HR erano 1,10 (95% CI: 0,97-1,26) per la pressione sistolica elevata e 1,17 (95% CI: 1,02-1,34) per la pressione diastolica elevata. Il rischio assoluto a 20 anni di morte per cancro nelle donne di 50 anni era del 4,2% per la pressione diastolica normale e del 4,7% per la pressione diastolica alta.

Analisi di robustezza

Per valutare la possibilità di causalità inversa, abbiamo ricalcolato gli HR dopo l’esclusione dei primi 5 anni di follow-up, ma le stime di rischio per l’incidenza del cancro e la mortalità sono rimaste le stesse (tabella S3). Abbiamo anche studiato se le associazioni per la pressione media e il cancro differissero in base al periodo di follow-up. Circa l’80% dei casi sono stati diagnosticati tra il 1990 e il 2004, con la mediana intorno all’inizio dell’anno 2000. Non ci sono state differenze essenziali nelle associazioni per i periodi di tempo prima e dopo il 1° gennaio 2000 (tabella S4).

BP e cancro nelle categorie di BMI

BMI ha modificato l’associazione tra mid-BP e cancro negli uomini (P=0,003 per l’incidenza del cancro e 0,002 per la mortalità da cancro; figura 3). Negli uomini con un BMI <22,5 kg/m2, l’HR del cancro incidente per incremento di 10 mmHg era 1,11 (95% CI: 1,05-1,17), ed era 1,22 (95% CI: 1,13-1,31) per la mortalità da cancro. Queste associazioni diminuivano con l’aumentare della categoria di BMI, e nessuna associazione è stata mostrata negli uomini obesi (BMI ≥30 kg/m2). Nelle donne, la pressione è stata più fortemente associata alla mortalità da cancro per le categorie di BMI più basse, ma non è stata mostrata alcuna interazione significativa tra le categorie di BMI e la pressione media per l’incidenza del cancro (P=1,0) o la mortalità da cancro (P=0,05; Figura 4).

Discussione

Questo grande studio prospettico di coorte ha mostrato che una pressione elevata era statisticamente associata in modo significativo al cancro negli uomini e alla mortalità per cancro negli uomini e nelle donne, così come a diversi tumori specifici. Il rischio di cancro è aumentato linearmente con l’aumento dei livelli di BP, e sia per l’incidenza del cancro che per la mortalità l’associazione era più forte per gli uomini che per le donne. Tra gli uomini, il rischio assoluto di 20 anni di incidenza del cancro o mortalità all’età di 50 anni era 1% a 2% punti più alto con ipertensione sistolica o diastolica BP rispetto agli uomini con BP normale.

Punti di forza del nostro studio includono la grande dimensione del campione da 7 coorti basate sulla popolazione europea con praticamente completa cattura dei casi di cancro, l’uso del cancro incidente così come la mortalità del cancro come punti finali, e la correzione delle stime di rischio per variazione intraindividuale dei livelli di BP basato su un gran numero di misure ripetute.22-24 In tutte le coorti, erano disponibili dati per l’IMC e lo stato di fumatore, e questi fattori sono stati utilizzati come aggiustamento nelle analisi. I limiti del nostro studio includono la mancanza di dati sulle covariate, come l’uso di farmaci antipertensivi, che potrebbero aver influenzato le stime del rischio. Ad oggi, tuttavia, l’associazione tra trattamento antipertensivo e rischio di cancro è sconosciuta.25

L’ipertensione è stata stabilita come marker di rischio in diversi studi osservazionali sul carcinoma a cellule renali.26-28 Una recente meta-analisi basata su 18 studi ha rilevato un aumento di 1,6 volte del rischio di carcinoma a cellule renali nei partecipanti con ipertensione.27 Per altre sedi tumorali, i risultati sono stati meno coerenti. Per esempio, il cancro dell’endometrio non era associato all’ipertensione in uno studio caso-controllo statunitense che includeva 469 casi di cancro dell’endometrio,29 ma, al contrario, un rischio 3 volte maggiore è stato osservato per le donne con una storia di ipertensione o diabete mellito in uno studio caso-controllo europeo basato su ospedali che includeva 285 casi.30 Associazioni incoerenti sono state trovate anche per il cancro del colon, della mammella, del polmone e della prostata.8,31-34 Un legame tra BP e cancro, come riscontrato nel nostro studio, potrebbe speculativamente essere mediato da anomalie proliferative nelle cellule muscolari lisce vascolari.35 Tuttavia, la BP potrebbe essere un proxy per un altro fattore di rischio di cancro, o l’associazione tra BP e rischio di cancro potrebbe essere confusa da fattori come l’obesità centrale, che potremmo non aver regolato accuratamente con l’uso del BMI.

Il nostro studio, che, a nostra conoscenza, è il più grande e il primo a prendere in considerazione l’errore casuale nelle misurazioni, ha dimostrato che l’associazione tra ipertensione e incidenza del cancro o mortalità per cancro era più forte per gli uomini che per le donne. Al contrario, il secondo studio più grande (n=20529) ha trovato solo un’associazione statisticamente significativa tra ipertensione e cancro dell’endometrio e del rene.28 Tuttavia, in quello studio, l’HR per il cancro del pancreas era più alto per le donne ipertese che per gli uomini ipertesi, in accordo con i nostri risultati per incrementi di 10 mmHg. Inoltre, hanno trovato che il rischio di cancro ai polmoni era ridotto per i partecipanti ipertesi. Le differenze nei risultati tra questi studi possono essere attribuite alla nostra dimensione del campione più grande, la popolazione leggermente più vecchio, o la mancanza di informazioni sul trattamento antipertensivo.

L’associazione per BP con mortalità del cancro in generale era più forte che per il cancro incidente. La spiegazione di questa differenza può variare tra i tipi di cancro. Specularmente, per alcuni tumori, la pressione alta e i fattori correlati sono più importanti per la progressione che per l’inizio del tumore. In alternativa, ai partecipanti con pressione alta può essere diagnosticato il cancro in una fase successiva, per esempio, a causa di un diverso comportamento nella ricerca di assistenza sanitaria, o i risultati possono essere causati da incongruenze nella classificazione della diagnosi del cancro rispetto alla causa della morte.36,37 Inoltre, abbiamo trovato che l’associazione tra pressione e cancro differiva in base al livello di BMI negli uomini ma non nelle donne. Specularmente, questa differenza tra uomini e donne potrebbe essere legata a un’interazione tra ormoni sessuali e BP in relazione al cancro. Sono necessari altri studi per indagare un ruolo potenziale della BP elevata nell’inizio e nella progressione del tumore e se la BP interagisce con altri fattori metabolici e cancerogeni sul rischio di cancro.

Perspettive

Nella popolazione generale delle coorti di 3 paesi europei, la BP era linearmente, positivamente correlata al cancro incidente negli uomini e alla mortalità per cancro negli uomini e nelle donne. Le stime del rischio relativo e assoluto erano modeste, ma da una prospettiva di salute pubblica questi risultati sono importanti perché l’ipertensione è altamente prevalente in molti paesi occidentali. Nessuna prova di causalità inversa è stata trovata per l’associazione. Tuttavia, i meccanismi dietro l’elevata pressione e il conseguente aumento del rischio di cancro devono essere studiati con informazioni più dettagliate sui potenziali fattori di confondimento, sui fenotipi del cancro e sulle caratteristiche legate alla pressione. In particolare, i farmaci antipertensivi hanno bisogno di ulteriore attenzione, perché è un trattamento comune per l’ipertensione e può, indipendentemente dal livello di BP, influenzare il rischio di cancro. Il messaggio più importante di questo studio è che una pressione alta non solo aumenta il rischio di mortalità cardiovascolare20 ma sembra anche aumentare il rischio di cancro.

Fonti di finanziamento

Questo lavoro è stato sostenuto dal World Cancer Research Fund (sovvenzioni 2007/09 e 2010/247).

Disclosures

Nessuno.

Footnotes