Abstract
La neurotossicità da Valacyclovir è comunemente vista negli anziani e in quelli con funzione renale compromessa. La diagnosi differenziale può essere impegnativa in quanto una miriade di condizioni mediche, compresa l’encefalite associata al virus dell’herpes zoster, può presentarsi in modo simile. Presentiamo un caso di un uomo di 71 anni che ha presentato uno stato mentale alterato nell’ambito di una recente eruzione di herpes zoster. La sua condizione è stata attribuita alla neurotossicità del valacyclovir e l’inizio della terapia di sostegno appropriata è stato incontrato con la risoluzione completa dei sintomi e la normalizzazione della funzione cognitiva.
1. Introduzione
Anche se il valaciclovir è generalmente ben tollerato, i prescrittori dovrebbero essere consapevoli della sua potenziale neurotossicità, specialmente in caso di compromissione acuta o cronica della funzione renale. Dal primo caso riportato da Linssen-Schuurmans et al. nel 1998, sono stati pubblicati vari case report, serie di casi e recensioni; tuttavia, la neurotossicità da valaciclovir rimane un problema spesso trascurato che può portare a una significativa morbilità e a esiti negativi per il paziente.
2. Presentazione del caso
Un maschio afroamericano di 71 anni con storia medica passata significativa per cirrosi epatica secondaria all’infezione cronica da epatite C stato dopo trapianto di fegato ortotopico, malattia renale allo stadio terminale secondaria a nefropatia ipertensiva, malattia vascolare periferica stato dopo amputazione destra sopra il ginocchio, e disturbo convulsivo presentato al dipartimento di emergenza con stato mentale alterato. Prima del cambiamento dello stato mentale, il paziente era completamente sveglio e orientato. Lo stato mentale alterato è stato descritto come ritardo psicomotorio e assenza di risposta verbale alle domande. Le annotazioni della casa di cura hanno indicato che il paziente ha avuto un inizio recente dell’herpes zoster ed è stato iniziato su valacyclovir dal suo medico di base tre giorni prima della presentazione. Ha saltato la sua solita sessione di emodialisi il giorno della presentazione in considerazione del cambiamento dello stato mentale. Non sono stati riportati febbre, mal di testa o convulsioni. Non c’era storia di uso di droghe illecite o alcol. Tranne il valacyclovir, non ha ricevuto nessun nuovo farmaco da prescrizione o da banco.
Il paziente era afebrile all’ammissione con i segni vitali normali, tranne la pressione sanguigna elevata di 176/85 mmHg. All’esame neurologico, il paziente è apparso vigile e disorientato. Non c’erano segni meningei o deficit neurologici focali. L’esame della pelle ha mostrato vescicole crostose su una base eritematosa sulla parte inferiore della schiena in distribuzione S1 dermatomica, coerente con la storia riportata di herpes zoster (Figura 1). Gli esami cardiovascolari, respiratori e addominali erano nei limiti della norma.
L’emocromo completo ha rivelato una concentrazione di emoglobina di 10,0 g/dl, una conta dei globuli bianchi di 2.770/µL e una conta delle piastrine di 201.000/µL. I test di funzionalità epatica erano entro i limiti normali, mentre l’azoto ureico e la creatinina nel siero erano rispettivamente 37 mg/dL e 6,3 mg/dL. L’ammoniaca sierica 30,8 µmol/L (range normale: 18,0-72,0 µmol/L). Non c’erano alterazioni elettrolitiche significative o acidosi metabolica (tabella 1). La TAC della testa con e senza contrasto e la risonanza magnetica del cervello non hanno mostrato anomalie intracraniche acute.
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Un ulteriore esame dei registri della casa di cura ha mostrato che al paziente è stato prescritto valaciclovir a 1 g tre volte al giorno, che è significativamente superiore alla dose raccomandata di 500 mg al giorno in presenza di malattia renale allo stadio terminale. A questo punto, il valacyclovir è stato interrotto. L’elettroencefalogramma (EEG) è stato eseguito, mostrando un rallentamento generalizzato coerente con l’insulto tossico-metabolico (Figura 2). La puntura lombare è stata rinviata in quanto vi era un basso sospetto di infezione del sistema nervoso centrale, considerando l’assenza di caratteristiche cliniche suggestive o di risultati di imaging. Il paziente ha ricevuto due sessioni consecutive di emodialisi, e il suo stato mentale è tornato alla linea di base entro tre giorni dal ricovero. Insieme, questi risultati hanno suggerito la neurotossicità del valacyclovir come l’eziologia sottostante alla presentazione attuale.
3. Discussione
Il Valacyclovir è un prodromo metabolizzato in aciclovir nel fegato, il 90% del quale viene successivamente escreto nelle urine. Di conseguenza, la farmacocinetica dell’aciclovir può essere significativamente influenzata dall’insufficienza renale, portando a livelli più elevati di farmaco e a una possibile tossicità. Infatti, oltre l’85% dei casi di neurotossicità da valaciclovir o aciclovir sono associati a vari gradi di insufficienza renale, compresa la malattia renale allo stadio finale dipendente dalla dialisi. L’età è stata descritta come un ulteriore fattore di rischio, con oltre l’80% dei casi riportati in pazienti di 60 anni e più. Anche se la neurotossicità è stata descritta anche in pazienti con funzione renale conservata, l’aciclovir ha la propensione ad aggravare o innescare la neurotossicità attraverso la compromissione de novo della funzione renale attraverso la precipitazione tubulare e la nefrite tubulointerstiziale acuta.
I sintomi della neurotossicità iniziano tipicamente entro uno o tre giorni dall’inizio del farmaco. Disturbi del livello di coscienza e confusione sono i sintomi più frequentemente riportati, seguiti da disturbi della percezione, comprese le allucinazioni. Meno comunemente, la neurotossicità può manifestarsi come atassia, disartria, mioclono, o rabdomiolisi e nei casi più gravi come convulsioni, coma e morte. A seconda del grado di insufficienza renale e la frequenza di emodialisi, i sintomi di solito si risolvono entro una settimana di sospensione del farmaco.
Un meccanismo proposto di valaciclovir e aciclovir neurotossicità è attraverso l’inibizione della DNA polimerasi, che colpisce secondariamente la sintesi del DNA mitocondriale e porta alla disfunzione cellulare e la successiva neurotossicità.
La neurotossicità da Valacyclovir è una diagnosi clinica con un alto indice di sospetto basato su un’accurata anamnesi ed esame fisico, e un’attenta revisione dei fattori di rischio associati. I livelli di aciclovir possono essere ottenuti dal sangue, dal siero, dal liquido cerebrospinale o dalle urine, in base alla disponibilità; tuttavia, i livelli non hanno dimostrato di essere correlati alla presentazione clinica. È importante escludere altre cause importanti di alterazione dello stato mentale, comprese le crisi non convulsive e le infezioni del sistema nervoso centrale. In particolare, la distinzione dovrebbe essere fatta tra la neurotossicità del valaciclovir e l’encefalite associata al virus dell’herpes zoster, in quanto la mancata distinzione può avere effetti devastanti, soprattutto negli ospiti immunocompromessi, come presentato nel nostro caso. L’encefalite associata al virus dell’herpes zoster si presenta similmente entro una o due settimane dall’inizio dell’eruzione cutanea vescicolare con sintomi di sonnolenza e confusione, anche se cefalea e febbre sono più comuni. Il coinvolgimento del trigemino o del nervo oftalmico o l’infezione zoster disseminata possono anche indicare la possibilità di un’encefalite associata al virus dell’herpes zoster. I risultati di imaging, i titoli virali specifici e l’elettroencefalogramma possono essere utili nella diagnosi, tuttavia, nessuno dei test è costantemente positivo e i risultati devono essere interpretati nel contesto della presentazione clinica. Considerando questi fatti, il nostro caso presenta un dilemma diagnostico, poiché trattare empiricamente l’encefalite associata al virus dell’herpes zoster può potenzialmente peggiorare la neurotossicità del valaciclovir. D’altra parte, lasciando l’encefalite associata al virus dell’herpes zoster in un ospite immunocompromesso non trattato è probabile che porti a conseguenze disastrose.
Il trattamento della neurotossicità da valaciclovir è di supporto, compresa la sospensione del farmaco colpevole. Inoltre, l’emodialisi può abbreviare la durata dei sintomi poiché circa il 40-50% del farmaco viene eliminato in una sessione di emodialisi di 4 ore. Ci sono dati limitati per sostenere l’intensificazione del regime di dialisi peritoneale per la mitigazione dei sintomi neurologici. Da notare che il mancato miglioramento dopo alcune sessioni di emodialisi dovrebbe indurre la ricerca di altre potenziali eziologie, come l’encefalite virale, che di solito richiede più tempo per risolversi.
4. Conclusione
Questo caso dimostra ancora una volta la continua necessità di una maggiore consapevolezza della neurotossicità da valaciclovir, soprattutto nel sottogruppo di pazienti a maggior rischio, compresi gli anziani e quelli con insufficienza acuta o cronica della funzione renale. Le diagnosi differenziali dovrebbero essere prese in considerazione, comprese le convulsioni, altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale e l’encefalite virale. C’è anche la necessità di introdurre migliori punti di controllo della sicurezza del paziente nelle attuali pratiche di prescrizione ambulatoriale.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse riguardanti la pubblicazione di questo articolo.