Abstract
Segnaliamo un maschio di 44 anni, che è stato diagnosticato con ipogonadismo ipogonadotropo dopo aver lamentato disfunzione erettile, depressione e fatica. Ha iniziato una terapia sostitutiva con testosterone. Ha continuato a lamentarsi della fatica nonostante l’aumento della dose di testosterone per due anni e i livelli di testosterone terapeutici. È stato trovato con una mutazione omozigote del gene metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) C677T. Dopo il trattamento con folati e B12, i suoi sintomi si risolvono completamente. MTHFR è un enzima chiave nel percorso del folato e svolge un ruolo essenziale nel metabolismo dell’omocisteina. Gli individui omozigoti C677T hanno una ridotta attività dell’enzima MTHFR con un aumento dei livelli di omocisteina, che è associato ad un aumento del rischio di trombosi. È stata riportata un’associazione tra la variante C677T e l’infertilità maschile. I pazienti identificati per avere iperomocisteinemia dovrebbero essere trattati con integratori di vitamine del complesso B. Il nostro caso sottolinea altre possibili eziologie per l’affaticamento e la disfunzione erettile in un maschio con ipogonadismo in terapia con testosterone. Inoltre, mostra la possibile associazione tra mutazione del gene MTHFR e ipogonadismo maschile.
1. Introduzione
MTHFR è un enzima chiave nella via dei folati, e svolge un ruolo essenziale nel metabolismo dell’omocisteina. Gli individui omozigoti C677T hanno una ridotta attività dell’enzima MTHFR con livelli di omocisteina potenzialmente aumentati che sono associati ad un aumento del rischio di trombosi venosa, ictus, malattia coronarica e perdita ricorrente di gravidanza nelle donne. Ci sono stati anche rapporti di associazione tra la variante C677T e l’infertilità maschile.
2. Case Report
Segnaliamo un caso di un uomo di 44 anni, che era un giocatore di calcio semiprofessionista nella tarda adolescenza, con una storia di commozione cerebrale multipla tra i 15 e 25 anni.
Gli è stato diagnosticato l’ipogonadismo ipogonadotropo nel 2013, quando si lamentava di disfunzione erettile, depressione, affaticamento generalizzato. È stato iniziato alla terapia sostitutiva con testosterone. Ha persistentemente lamentato la fatica nonostante l’aumento della dose di testosterone nel corso di due anni e avendo livelli di testosterone terapeutico sui laboratori mentre in terapia.
A quel punto, si è sottoposto a test genetici, come da richiesta personale del paziente, che ha mostrato omozigote C677T mutazione del gene MTHFR.
Altri laboratori rilevanti incluso folati: 3.1 ng/mL (range normale: 4.2-19.9) e B12: 333 pg/mL (range normale: 210-934).
L’emoglobina era a livelli normali, ma è interessante notare che non è aumentata come previsto con l’uso di testosterone.
Il paziente è stato trattato con integratori di folato e B12, che hanno fatto sì che i sintomi si risolvessero completamente (Tabella 1).
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3. Discussione
MTHFR è un enzima chiave nella via dei folati, e gioca un ruolo essenziale nel metabolismo dell’omocisteina, come mostrato nella Figura 1.
Gli individui omozigoti C677T hanno una ridotta attività dell’enzima MTHFR, avendo così un aumentato rischio di iperomocisteinemia quando carente di folati, vitamina B12 o piridossina. Livelli elevati di omocisteina sono associati ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa, ictus, malattia coronarica e perdita ricorrente della gravidanza. La causa esatta della malattia vascolare accelerata non è chiara, ma sono stati suggeriti diversi meccanismi, tra cui il danno delle cellule endoteliali, la perossidazione lipidica, la proliferazione delle cellule muscolari lisce, la downregulation dei fattori antitrombotici e la upregulation dei fattori protrombotici.
L’ipogonadismo maschile, definito come diminuzione della produzione di testosterone e/o alterata capacità di produrre spermatozoi funzionali, si sovrappone alla sterilità maschile. L’associazione tra la variante C677T e l’infertilità maschile è stata riportata in letteratura.
Mentre alcuni studi non hanno trovato un’associazione tra il polimorfismo C677T e l’infertilità maschile, Bezold et al. hanno riportato che la prevalenza della mutazione omozigote C677T era del 18,8% nei maschi infertili rispetto al 9,5% nei maschi fertili normali. Così, si è concluso che i prodotti MTHFR possono svolgere un ruolo nella patogenesi dell’infertilità maschile
Mfady et al. hanno dimostrato che nei giordani, il polimorfismo MTHFR C677T era associato all’infertilità maschile, mentre MTHFR A1298C non lo era. Risultati simili sono stati riportati da Park et al. nella popolazione sudcoreana.
Gong et al. hanno condotto una meta-analisi su 26 studi che hanno coinvolto 5.575 casi e 5.447 controlli. Il polimorfismo MTHFR C677T era significativamente associato all’infertilità maschile sia negli asiatici che nei caucasici.
Altri studi, invece, hanno concluso che esiste un’associazione tra la variante C677T e l’infertilità maschile nelle popolazioni indiane, africane e del sud-est asiatico. I dati provenienti dall’Europa riguardo a questa associazione sono contrastanti. La mancanza di un’associazione simile nelle popolazioni occidentali potrebbe essere dovuta all’arricchimento generale della dieta con folati.
Lombardo et al. hanno studiato il ruolo della mutazione MTHFR C677T con conseguente iperomocisteinemia nella disfunzione erettile. Ha concluso che l’iperomocisteinemia nei pazienti omozigoti C677T può interferire con i meccanismi di erezione e quindi causare la disfunzione erettile.
I pazienti identificati per avere iperomocisteinemia dovrebbero essere trattati con integratori di vitamine del complesso B. L’inizio della terapia con acido folico, vitamine B12 e B6 tende a normalizzare l’omocisteina in 1-2 mesi. Non è chiaro se la normalizzazione dell’omocisteina possa migliorare l’infertilità maschile o meno.
4. Conclusione
Il nostro caso sottolinea altre eziologie importanti per la fatica e la disfunzione erettile in un uomo con ipogonadismo in terapia con testosterone e mostra la possibile associazione tra la mutazione del gene MTHFR e l’ipogonadismo maschile.
Disclosure
Questo abstract è stato presentato come poster al Meeting AACE 2019 di Los Angeles.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.