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Gli emangioblastomi capillari retinici (RCH) (noti anche come angiomi retinici) possono essere un segno di una malattia di von Hippel-Lindau (VHL), anche se possono anche essere osservati come entità isolata senza coinvolgimento sistemico. L’RCH è la manifestazione più frequente e più precoce della malattia di VHL e quindi un oftalmologo è spesso coinvolto nella cura di questi pazienti. Questo articolo toccherà i concetti importanti dell’emangioblastoma capillare retinico, una caratteristica cardinale della sindrome VHL. Ulteriori informazioni sulle altre manifestazioni sistemiche della sindrome di VHL possono essere trovate nella sezione risorse dell’articolo.

Classificazione internazionale delle malattie (ICD)

• ICD-9-CM 759.6
• ICD-10-CM Q85.8

Malattia di Von-Hippel Lindau

La malattia di Von Hippel-Lindau è una sindrome multisistemica ereditabile che è associata ad una mutazione germinale del gene soppressore del tumore VHL sul braccio corto del cromosoma 3. L’incidenza di questo disordine è di circa 1 su 36.000 nati vivi ed è ereditata con un modello autosomico dominante ad alta penetranza. Questa malattia è caratterizzata dalla crescita di vari tumori benigni o maligni della retina e del cervello, insieme a cisti di diversi organi viscerali come i reni, il pancreas, le ghiandole surrenali e gli organi riproduttivi. Pertanto, la gestione di tali pazienti richiede un approccio multidisciplinare.

Storia

Il nome della malattia VHL deriva da due prestigiosi medici europei, Eugen von Hippel e Arvid Lindau; tuttavia, anche altri

Eugene Von Hippel

hanno contribuito al riconoscimento della sindrome. I primi osservatori della sindrome furono il neurologo inglese John Hughlings Jackson (1872) e l’oftalmologo tedesco Hugo Magnus (1874). Ernst Fuchs descrisse questa condizione angiomatosa della retina nel 1882, seguito da Treacher Collins (1894) che notò la sua natura ereditaria. Alcuni anni dopo, nel 1904, Eugen von Hippel (3 agosto 1867 – 5 settembre 1939), un oftalmologo tedesco, che studiò medicina a Heidelberg sotto Theodore Leber, descrisse gli angiomi retinici, nel suo articolo seminale intitolato “Ueber eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut”, che chiamò “angiomatosis retinae”. Anche Coats descrisse una condizione simile nel 1908.

Il rapporto originale di Von Hippel nel 1904

La tipica associazione degli angiomi della retina con il cervelletto fu descritta per la prima volta nel 1905 dall’oftalmologo praghese Wilhelm Czermak, molto prima di Arvid Lindau (1926). Lindau, un patologo svedese, scrisse una tesi sull’associazione tra emangiomi capillari cerebellari e retinici come entità ereditabile. Ha descritto le sue osservazioni nella sua tesi intitolata “Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosae retinae (transl : Studi sulle cisti cerebellari

Arvid Lindau

. Struttura, patogenesi e relazione con l’angiomatosi retinica).

Il lavoro di Lindau attirò l’attenzione del neurochirurgo Harvey Cushing, che pubblicò un caso di emangioma cerebellare riferendosi a questa entità come “malattia di Lindau”. Il termine malattia di von Hippel-Lindau fu usato per la prima volta nel 1936 da Davison , ma non fu usato comunemente fino agli anni ’70.

Patofisiologia

La VHL deriva da una mutazione germinale nel gene VHL che è un gene soppressore di tumori situato sul braccio corto del cromosoma 3 (3p25-26). Questa scoperta di Latif e colleghi nel 1993 è stata un passo fondamentale nella comprensione della patologia molecolare della malattia VHL. Si ritiene ora che la formazione del tumore nella malattia di VHL segua il “modello a 2 colpi”, inizialmente ipotizzato da Knudson per il retinoblastoma, cioè gli individui affetti ereditano un gene VHL mutato che è presente in tutte le cellule degli individui affetti. Tuttavia, solo le cellule che subiscono una delezione o una mutazione del restante allele wild type, e sono costituenti dell’organo bersaglio suscettibile, subiranno la formazione del tumore.

Il gene VHL codifica la proteina VHL, che è una proteina soppressiva del tumore. La proteina forma un complesso con altre proteine tra cui elongina B, elongina C, e Cullin 2 (CUL2), per formare il

percorso VHL_HIF.

complesso VCB- CUL2. Questo complesso proteico gioca un ruolo importante nella degradazione mediata dall’ubiquitina delle proteine intracellulari attraverso il proteasoma. In condizioni di normossia, il complesso proteico VHL si lega a, e mira alle subunità alfa dei fattori inducibili dall’ipossia (HIF) 1 e 2 per la degradazione mediata dall’ubiquitina attraverso il proteasoma. HIF1a e HIF2 sono potenti fattori trascrizionali che sono importanti per la risposta cellulare in condizioni di ipossia, poiché aumentano l’assorbimento di glucosio e l’espressione di fattori angiogenici, di crescita e mitogenici, tra cui il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), l’eritropoietina (EPO) e il fattore di crescita trasformante (TGF).

Presentazione clinica

Emangioblastoma juxtapapillare con essudazione maculare significativa

Emangioblastoma capillare periferico della retina (Foto per gentile concessione del Dott.Lucy Young)

L’emangioblastoma capillare retinico (RCH) è la manifestazione più frequente e più precoce della malattia VHL con un’età media di diagnosi di 25 anni. La presentazione clinica dell’emangioblastoma capillare retinico varia notevolmente a seconda delle dimensioni e della localizzazione del tumore. In un ampio studio trasversale eseguito dal National Eye Institute in cui sono stati arruolati 335 pazienti VHL, l’RCH era unilaterale nel 42% dei casi e bilaterale nel 58%. Le lesioni periferiche sono state identificate in circa l’85% dei pazienti e le lesioni juxtapapillari nel 15%. Le lesioni periferiche hanno spesso una sottile sfumatura rossa e non sono più grandi di qualche centinaio di micron. Man mano che la proliferazione continua, esse sviluppano un aspetto più nodulare che porta a un aspetto clinico caratteristico con vasi sanguigni afferenti ed efferenti dilatati e ingorgati. L’edema retinico e gli essudati duri sono spesso visti in associazione con il tumore e possono spesso coinvolgere la macula. Le lesioni juxtapapillari, riscontrate in circa l’11-15% dei casi, possono causare pseudopapilledema da elevazione ed essudazione intorno al nervo ottico e possono essere l’unica manifestazione della malattia VHL retinica. Raramente si osservano emorragie retiniche o vitreali, che si verificano in meno del 3% dei casi.

Diagnosi clinica

RCH proveniente dal disco ottico. (A) Foto a colori, angiografia fluoresceina precoce (B) e tardiva (C). SD-OCT che mostra un significativo fluido sottoretinico (D). B-scan che mostra la lesione elevata al disco ottico (E)

La diagnosi dell’emangioblastoma capillare retinico è principalmente clinica. L’esame del fundus dilatato è essenziale per identificare tutti gli RCH esistenti, dato che possono arrivare fino a 11 in numero. Un classico reperto diagnostico sono i vasi dilatati e tortuosi che portano e allontanano il tumore vascolare. La fotografia del fundus, specialmente l’imaging retinico a campo ultralargo per catturare la posizione, il numero e le dimensioni delle lesioni periferiche può essere utile per seguire la crescita o la regressione delle lesioni. L’angiografia con fluoresceina mostra tipicamente perdite precoci e una marcata iperfluorescenza. L’edema maculare associato a queste lesioni può anche essere rilevato per mezzo della tomografia a coerenza ottica.

Angiografia fluoresceinica di un emangioblastoma capillare retinico che dimostra perdite precoci e tardive (Foto per gentile concessione del Dott.Lucy Young)

Diagnosi differenziale

La diagnosi di emangioblastoma capillare retinico (RCH) può essere fatta il più delle volte basandosi sull’esame del fondo dilatato insieme ad un attento interrogatorio della storia medica (se presente) e/o familiare. Di seguito è riportato un elenco con le possibili condizioni che possono simulare un RCH:

• Malattia di Coat
• Emangioma rachidiano
• Emangioma cavernoso retinico
• Macroaneurisma retinico
• Tumore vasoproliferativo

Inoltre, l’RCH juxtapapillare può simulare un papilledema, una papillite o una membrana neovascolare coroideale.

Cause di perdita della vista

Nel più grande studio di coorte eseguito dal NEI, i fattori di rischio per la perdita della vista associata erano l’età del paziente e la posizione del tumore. Il rischio di grave perdita della vista aumentava anche con la presenza di lesioni juxtapapillari e con l’aumento del numero di tumori periferici e dell’estensione del coinvolgimento retinico. Nello stesso studio, circa il 77% dei pazienti aveva una visione di 20/20 o migliore, mentre la prevalenza complessiva della cecità legale da VHL oculare era bassa, al 5,7%, con una visione inferiore a 20/160 nell’occhio che vede meglio. In sintesi, la perdita della vista da RCH può verificarsi attraverso una varietà di meccanismi elencati di seguito:

• Essudazione: aumento della vasopermeablità capillare del tumore che porta all’edema maculare o al distacco di retina essudativo.
• Effetti trazionali: la proliferazione gliale sulla superficie del tumore può indurre strie retiniche & distorsione o anche distacco retinico trazionale
• Emorragia vitreale: da rottura e sanguinamento del RCH nella cavità vitrea
• Glaucoma neovascolare : fuoriuscita di fattori angiogenici, come il VEGF, nella camera anteriore che causa la neovascolarizzazione dell’angolo

Istopatologia

Istopatologia dell’emangioblastoma capillare retinico. Aspetto patologico di una preparazione piatta di retina da studio necroscopico. Studio di digestione della tripsina del letto vascolare retinico con una mini lesione VHL. (Immagine per gentile concessione della Neuro-Ophthalmology Virtual Education Library)

I tre principali tipi di cellule dell’emangioblastoma capillare retinico sono cellule endoteliali, periciti e cellule stromali “schiumose”. Le cellule endoteliali sono fenestrate, fornendo la base per l’essudazione che è caratteristica del tumore. Le cellule stromali contengono abbondanti vacuoli lipidici e alcuni organelli. In passato, studi ultrastrutturali e immunoistochimici hanno suggerito che queste cellule “stromali” possono rappresentare astrociti fibrosi lipidizzati o cellule gliali.

Utilizzando la microdissezione dei tessuti e le tecniche di amplificazione della reazione a catena della polimerasi, Chan e collaboratori hanno dimostrato che le cellule “stromali” dell’angioma retinico hanno una perdita completa del gene VHL e una maggiore espressione del gene VEGF. Il pVHL, il prodotto del gene soppressore VHL, è noto per downregolare l’espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Con l’assenza di pVHL, VEGF è upregolato, con conseguente neovascolarizzazione su e intorno a questi emangioblastomi capillari retinici. Questo studio ha fornito una prova molto forte che le cellule stromali vacuolate rappresentano la vera componente neoplastica degli angiomi retinici. Questo è ulteriormente supportato da studi su animali, dove il gene VHL è stato selettivamente ablato negli astrociti usando tecniche di targeting genico condizionale Cre-LoxP, ricapitolando il fenotipo della malattia umana.

Colorazione ematossilina ed eosina di un RCH in un paziente con malattia di VHL. Notare i vasi dilatati (V) e le cellule stromali schiumose (C). A = 20x, B=40x, C= 200x. Immagini per gentile concessione di Rebecca Stacy, M.D,Ph.D

Trattamento

In letteratura sono state riportate diverse modalità di trattamento per la gestione dell’RCH, tra cui l’osservazione, la fotocoagulazione laser, la crioterapia, la radioterapia a placche e a raggi protonici e la chirurgia vitreoretinica. È importante notare che l’efficacia e l’applicabilità di queste modalità sono molto influenzate dalla

RCH periferica trattata con fotocoagulazione laser

localizzazione del tumore (periferico vs juxtapapillary), dalle dimensioni del tumore e infine dalla presenza di eventuali reperti associati (es.

Osservazione

Le lesioni periferiche molto piccole e non pericolose per la vista (< 500uM) senza essudazione associata possono essere osservate perché possono regredire o rimanere stabili. L’osservazione è spesso preferita nei casi di emangiomi juxtapapillari, dove l’applicazione di altre modalità di trattamento è associata a una significativa morbilità.

Fotocoagulazione laser

La fotocoagulazione laser Argon è stata il pilastro del trattamento per lesioni periferiche inferiori a 3,00mm senza fluido sottoretinico associato. Diversi studi hanno studiato l’efficacia della fotocoagulazione laser ad Argon nel trattamento dell’RCH e sono riassunti nella seguente tabella (sono stati inclusi solo studi con > 30 RCH)

Crioterapia

Nei casi in cui è presente un significativo fluido sottoretinico, il RCH è situato anteriormente e la dimensione del tumore è superiore a 3.00mm, la crioterapia è la modalità preferita. Lincoff è stato tra i pionieri che hanno descritto l’uso della crioterapia per la gestione dell’RCH. La tecnica di crioterapia è quella originariamente descritta da Welch. Temperature di -80oC e non più di 2 cicli di congelamento sono applicati per controllare il tumore.

Anti-VEGF

L’uso di anti-VEGF è stato proposto come aggiunta nella gestione dei RCH. Sfortunatamente, non esiste un grande studio clinico che esamini l’efficacia degli agenti anti-VEGF nella gestione dei pazienti VHL. In un piccolo studio di coorte eseguito dal National Eye Institute, il trattamento con ranibizumab (Lucentis) ha dimostrato un successo promettente, ma minimo, sulla maggior parte degli emangioblastomi legati a VHL. Lo studio ha concluso che il ranibuzimab può aiutare a controllare i risultati associati (cioè la diminuzione del liquido sottoretinico) ma ha un’efficacia limitata sull’RCH stesso.

Escissione chirurgica

Molto raramente, i tumori RCH possono causare un distacco di retina. Se questo è essudativo, l’osservazione può rimanere la migliore opzione di gestione, ma se c’è una componente trazionale o regmatogena, allora la chirurgia vitreoretinica può essere necessaria. Ci sono stati una manciata di rapporti in letteratura che descrivono le tecniche che sono state utilizzate nell’escissione di un emangioblastoma capillare retinico. Mentre i risultati clinici sono stati misti, ci sono stati diversi casi con un miglioramento visivo riportato dopo l’intervento. Vedere questo LINK per un video chirurgico che dimostra una tecnica di resezione RCH.

Altre modalità di trattamento

Terapia dinamica fotodinamica e irradiazione a fascio di protoni sono state utilizzate anche con risultati variabili, ma sono necessari più dati.

Risorse aggiuntive

• http://en.wikipedia.org/wiki/Von_Hippel%E2%80%93Lindau_disease
• http://www.vhl.org/
• http://www.ninds.nih.gov/disorders/von_hippel_lindau/von_hippel_lindau.htm
• http://ghr.nlm.nih.gov/condition/von-hippel-lindau-syndrome
• http://omim.org/entry/193300
• https://eyewiki.org/Intraocular_Vascular_Tumors

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