Alai

Abstract

La via NO-cGMP gioca un ruolo chiave nella risposta all’eccitazione sessuale genitale maschile e femminile. L’ossido nitrico sintasi (NOS) utilizza la L-arginina e l’ossigeno come substrati per produrre ossido nitrico (NO) e citrullina. L’arginasi è un metalloenzima che catalizza l’idrolisi della L-arginina per produrre L-ornitina e urea. Si propone che l’arginasi competa per la L-arginina e riduca l’attività della NOS nei tessuti genitali, modulando così la funzione sessuale. Usando 2 inibitori analoghi dello stato di transizione dell’arginasi, 2(S)-Amino-6-boronoesanoico (ABH) e S-(2-boronoetil)-L-cisteina (BEC), abbiamo caratterizzato l’attività dell’arginasi nel tessuto penieno e vaginale. Nessuno di questi inibitori ha attività contro la NOS. Quindi, ABH e BEC sono composti utili per esaminare il ruolo dell’arginasi nella fisiologia dei tessuti genitali, senza influenzare direttamente l’attività del NOS. Presentiamo dati che suggeriscono che l’arginasi può regolare la produzione di NO competendo per i pool endogeni di L-arginina. In questo modo, l’arginasi è un regolatore indiretto del flusso sanguigno penieno e vaginale e gli inibitori specifici dell’arginasi possono migliorare il flusso sanguigno genitale durante l’eccitazione sessuale. Come evidenziato dall’upregulation dell’arginasi in specifici stati patologici, la sua distribuzione nella vagina e la sua modulazione da parte degli ormoni steroidei sessuali, questo enzima può anche partecipare a numerosi altri processi fisiologici e fisiopatologici, come la crescita dei tessuti, la fibrosi e la funzione immunitaria.

La disfunzione sessuale è un problema medico comune e significativo che influenza negativamente la salute, il benessere, la qualità della vita e le relazioni interpersonali (1-3). Anche se sono state definite più categorie di disfunzioni sessuali, questo articolo limiterà la sua discussione ai “disturbi dell’eccitazione genitale” come riguarda la disfunzione erettile del pene negli uomini e l’insufficienza di ingorgo vaginale e clitorideo nelle donne.

La disfunzione erettile maschile è definita come la persistente incapacità di raggiungere o mantenere un’erezione per una prestazione sessuale soddisfacente. La prevalenza della disfunzione erettile aumenta con l’età, raddoppiando tra i 40 e i 70 anni per la disfunzione erettile moderata e triplicando nello stesso periodo di 3 decenni per la disfunzione completa (4). Anche se l’età è un correlato significativo, altri fattori come il diabete mellito trattato, le malattie cardiache e l’ipertensione, i farmaci per il diabete, le malattie cardiovascolari e la diminuzione dei valori delle lipoproteine ad alta densità predicono anche la disfunzione erettile (4). La ricerca sui meccanismi biochimici e fisiologici che regolano la contrattilità della muscolatura liscia trabecolare del tessuto erettile ha portato a significativi progressi nella gestione farmacologica della disfunzione erettile (5-8).

La risposta di eccitazione genitale femminile si manifesta con il raggiungimento e il mantenimento di una sufficiente eccitazione sessuale che porta all’ingorgo genitale, al gonfiore e alla lubrificazione. Le risposte di vasocongestione genitale e di lubrificazione vaginale derivano dall’aumento del flusso sanguigno ai tessuti genitali e dalla produzione di liquido lubrificante trasudato dall’epitelio vaginale. In contrasto con la fisiologia dell’erezione del pene, c’è una comprensione limitata dei meccanismi di regolazione locale che modulano il tono della muscolatura liscia clitoridea e vaginale e come questi meccanismi sono alterati dai cambiamenti nell’ambiente ormonale e dagli stati patologici. Le donne con “disordine dell’eccitazione sessuale” hanno lamentele sessuali di diminuzione della lubrificazione vaginale, aumento del tempo di eccitazione, diminuzione della sensazione vaginale e clitoridea, e difficoltà con l’orgasmo. In base al National Health and Social Life Survey, un terzo delle donne riferisce mancanza di interesse sessuale, un quarto riferisce problemi di orgasmo, un quinto riferisce difficoltà di lubrificazione, e la stessa percentuale trova il sesso non piacevole (2,3). La fisiologia dell’emodinamica vaginale e delle risposte di lubrificazione è altamente dipendente dall’integrità strutturale e funzionale del tessuto e coinvolge complessi processi neurovascolari modulati da vari neurotrasmettitori locali (9,10), agenti vasoattivi, ormoni steroidei sessuali e fattori di crescita.

Studi in entrambi i tessuti genitali maschili e femminili indicano che il percorso dell’ossido nitrico (NO)4 /guanosina-3′,5′-monofosfato ciclico (cGMP) è un importante regolatore del flusso sanguigno e dell’ingorgo durante l’eccitazione sessuale. l-arginina serve come substrato critico per la generazione di NO da ossido nitrico sintasi (NOS). L’arginina è anche utilizzata dall’arginasi e convertita in ornitina e urea. Il ruolo chiave dell’arginina come substrato sia per l’ossido nitrico sintasi che per l’arginasi serve come potenziale punto di regolazione per il percorso NO/cGMP. Questa rassegna riassume i dati disponibili sull’arginasi nei tessuti genitali maschili e femminili e il suo ruolo di regolazione nella risposta all’eccitazione sessuale.

Ruolo dell’ossido nitrico e dell’arginasi nella funzione di eccitazione sessuale maschile

Regolazione della tumescenza del pene tramite l’ossido nitrico.

Durante l’erezione, il pene agisce come un condensatore, accumulando sangue sotto pressione (5-8). La dilatazione del letto arterioso di resistenza del pene fornisce il flusso e la pressione ai corpi erettili (corpora cavernosa) e il rilassamento della muscolatura liscia trabecolare permette l’espansione degli spazi lacunari e l’intrappolamento del sangue attraverso lo stiramento e la compressione delle venule drenanti. Quando il muscolo liscio trabecolare dei corpi cavernosi è completamente rilassato, la pressione intracavernosa dipende dalla pressione arteriosa cavernosa (5-7).

Lo stato di rilassamento o di contrazione del muscolo liscio arteriolare e trabecolare determina l’erezione o la flaccidità del pene. È generalmente accettato che in condizioni fisiologiche normali, la stimolazione sessuale provoca la sintesi e il rilascio di ossido nitrico dai nervi non adrenergici e non colinergici (NANC) del pene e dall’endotelio che riveste gli spazi lacunari (11-17). I 3 tipi principali di NOS (neurale, endoteliale e inducibile) sono stati identificati nei corpi cavernosi del pene. Ogni tipo utilizza la l-arginina come cosubstrato con l’ossigeno molecolare per generare NO e citrullina. L’attivazione delle NO sintasi neurogeniche ed endoteliali porta alla produzione di NO che si diffonde nelle cellule muscolari lisce delle arterie di resistenza e nel tessuto erettile e si lega alla componente eme della guanilciclasi solubile, stimolando la sintesi di cGMP (Fig. 1). Il legame del cGMP alle protein chinasi cGMP-dipendenti (PKG) o ai canali ionici cGMP-dipendenti determina una riduzione del calcio intracellulare, attraverso il sequestro e l’estrusione del calcio, e l’attivazione delle fosfatasi della catena leggera della miosina, che inibisce la contrazione della muscolatura liscia e migliora l’erezione del pene. Va notato che NO può anche mediare il rilassamento della muscolatura liscia indipendentemente dal cGMP. Nelle cellule muscolari lisce aortiche è stato dimostrato che NO attiva direttamente i canali K+ dipendenti dal Ca2+ (18). Nelle cellule muscolari lisce del corpo cavernoso umano, è stato dimostrato che NO attiva direttamente l’ATPasi sodio-potassio per causare l’iperpolarizzazione (19).

Un fattore importante alla base della patologia della disfunzione erettile può essere l’attenuazione della segnalazione NO/cGMP (17,20,21). La produzione di NO nel tessuto del pene è ridotta nell’invecchiamento (21-23) e nel diabete (24-28), condizioni che hanno un alto grado di associazione con la disfunzione erettile. Diversi rapporti hanno suggerito che la diminuzione della produzione di NO dovuta alla disfunzione endoteliale o alle lesioni nervose può rappresentare un meccanismo centrale della disfunzione erettile. La ridotta produzione di NO da parte dell’endotelio può essere il risultato di una diminuzione dell’espressione e dell’attività della proteina NOS, di un aumento dello scavenging di NO, di un aumento degli inibitori endogeni della NOS, o di una diminuzione dei livelli di substrato (l-arginina e ossigeno) e dei cofattori.

Effetti della l-arginina esogena sulla funzione erettile.

Diversi studi su soggetti umani e animali hanno studiato gli effetti della l-arginina esogena sul ripristino dell’attività del NOS e sul miglioramento della funzione erettile (29-34). In uno studio crossover controllato, la l-arginina orale alla dose di 500 mg, somministrata 3 volte al giorno, non ha migliorato la funzione erettile rispetto al placebo (32). Al contrario, Chen et al. (31) hanno riportato che la somministrazione orale di l-arginina ad alte dosi (5 g/d) ha causato un significativo miglioramento soggettivo della funzione sessuale in uomini con disfunzione erettile organica solo se avevano diminuito l’escrezione o la produzione di NOx prima dell’integrazione di arginina. È interessante notare che le misure oggettive come l’emodinamica del pene non sono state influenzate dalla l-arginina orale. In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, crossover a 3 vie, Lebret et al. (30) hanno confrontato l’efficacia e la sicurezza di 6 g di glutammato di l-arginina e 6 mg di cloridrato di yohimbina nel trattamento della disfunzione erettile. I risultati di questi studi hanno dimostrato che la somministrazione orale su richiesta (1-2 ore prima del rapporto sessuale previsto) della combinazione di l-arginina glutammato e yohimbina è efficace nel migliorare la funzione erettile in pazienti con disfunzione erettile da lieve a moderata. Tuttavia, i dati di questi studi rimangono equivoci nel determinare se la l-arginina dietetica migliora la funzione erettile negli uomini con disfunzione erettile.

Negli studi sugli animali, Moody et al. (33) hanno dimostrato che la somministrazione orale a lungo termine di dosi soprafisiologiche di l-arginina migliora la funzione erettile nel ratto anziano. Yildirim et al. (34) hanno dimostrato che la somministrazione di l-arginina orale a conigli diabetici aumenta il rilassamento endotelio-dipendente dei corpi cavernosi del coniglio, ma non ha avuto effetto sul rilassamento neurogenico negli animali diabetici. Angulo et al. (35) hanno studiato gli effetti della fentolamina e della l-arginina sul rilassamento neurogenico dei corpi cavernosi del coniglio sano in studi di bagni d’organo. Gli autori hanno concluso che un’interazione sinergica tra il blocco alfa adrenergico e il potenziamento della via NO/cGMP aumenta il rilassamento neurogenico dei corpi cavernosi in vitro. In uno studio successivo, Angulo et al. (36) hanno esaminato gli effetti della l-arginina e della NG-idrossi-l-arginina sul rilassamento dei corpi cavernosi in animali giovani e vecchi. Sebbene l’aggiunta di l-arginina non sia stata in grado di rilassare le strisce di tessuto cavernoso contratto da fenilefrina, l’aggiunta di NG-idrossi-l-arginina ha rilassato efficacemente le strisce di tessuto e ha aumentato i livelli di cGMP nel tessuto. Gli autori hanno concluso che l’aggiunta di NG-idrossi-l-arginina ha migliorato l’attività del NOS mentre la somministrazione di l-arginina esogena non lo ha fatto. Poiché l’idrossiarginina è un substrato per la NOS e un inibitore dell’arginasi, non è chiaro se gli effetti osservati siano dovuti esclusivamente all’attivazione della NOS o a una combinazione di attivazione della NOS e inibizione dell’arginasi.

Nei tessuti vascolari non genitali, la l-arginina ripristina la funzione endoteliale negli animali ipercolesterolemici aumentando la produzione di NO e proteggendo NO dalla degradazione precoce da superossido. Inoltre, la l-arginina dietetica riduce la progressione dell’aterosclerosi e lo stress ossidativo vascolare e preserva la funzione endoteliale nei conigli alimentati a colesterolo (37-44). Questi dati suggeriscono che la disfunzione endoteliale indotta dall’ipercolesterolemia può essere invertita dalla somministrazione di l-arginina. Allo stesso modo, la l-arginina migliora il rilassamento indotto dall’acetilcolina in preparazioni di anelli aortici di ratti diabetici (45).

la disponibilità di l-arginina per NOS.

Böger et al. (39) hanno suggerito che la concentrazione di l-arginina circolante nel sangue si avvicina a 100 μmol/L. Altri studi hanno indicato che le concentrazioni intracellulari di l-arginina nelle cellule endoteliali vanno da 100 a 800 μmol/L (46-49). La costante di Michaelis-Menten (Km) per il legame della l-arginina alla NOS è nell’intervallo di 2-10 μmol/L (50-52). Sulla base di queste informazioni, ci si aspetterebbe che le varie isoforme di NOS siano sature di l-arginina alle concentrazioni fisiologiche e che la somministrazione di l-arginina esogena o l’inibizione dell’arginasi dovrebbero avere poco o nessun effetto sull’attività della NOS. Tuttavia, una serie di studi che utilizzano esperimenti in vivo e in vitro hanno indicato che l’attività della NOS è aumentata dalla l-arginina esogena, nonostante le alte concentrazioni intracellulari (42,44,53-57). Al contrario, gli studi di Muggi & Harrison (58) e Angulo et al. (36) hanno indicato che la l-arginina esogena non aveva alcun effetto sulle risposte mediate dall’acetilcolina o dall’EFS. Le ragioni potenziali delle discrepanze tra i vari studi clinici e di laboratorio sugli effetti della l-arginina esogena e i meccanismi alternativi sono stati elegantemente discussi da Loscalzo (59). Sono stati discussi anche meccanismi alternativi che includono la compartimentazione della l-arginina in vari pool intracellulari (60). Questa ipotesi è oggetto di studio da parte di diversi laboratori e i dati disponibili suggeriscono che la competizione per la l-arginina intracellulare da parte dell’arginasi e della NOS può essere più importante nella regolazione dell’attività della NOS rispetto ai livelli intracellulari complessivi di l-arginina (56,57,61-64). Nei tessuti genitali, proponiamo che una ridotta disponibilità di l-arginina per la NO sintasi e una diminuita produzione di NO porterebbero a un attenuato rilassamento della muscolatura liscia vascolare e trabecolare e alla disfunzione erettile (Fig. 1).

Attività dell’arginasi nei corpi cavernosi del pene.

I nostri studi indicano che l’RNA messaggero (mRNA) per entrambe le isoforme di arginasi I e II può essere rilevato mediante RT-PCR in campioni di tessuto dei corpi cavernosi del pene umano (65). Abbiamo anche dimostrato che l’attività dell’enzima arginasi è presente negli estratti di tessuto dei corpi cavernosi di coniglio e umani, come valutato dalla conversione della l-arginina in urea e ornitina (65,66). Esistono prove limitate che suggeriscono che le alterazioni dei livelli di arginasi possono contribuire a vari stati patologici. Bivalacqua et al. (26,27) hanno studiato i cambiamenti nell’mRNA e nella proteina dell’arginasi e l’attività dell’enzima in tessuti cavernosi umani diabetici e normali. Il corpo cavernoso di pazienti diabetici con disfunzione erettile aveva livelli più alti di arginasi II mRNA, proteine e attività enzimatica rispetto ai non diabetici. Al contrario, i livelli di mRNA e di proteina per l’isoforma arginasi I non erano significativamente diversi nel tessuto cavernoso diabetico e non diabetico. Pertanto, una maggiore espressione di arginasi II nel tessuto cavernoso diabetico può contribuire alla disfunzione erettile associata al diabete. Oltre alle perturbazioni del tono muscolare liscio, l’arginasi può regolare direttamente o indirettamente i processi trofici nel tessuto penieno. Per esempio, l’iniezione di TGF-beta nel pene di ratto induce una fibrosi localizzata e aumenta significativamente l’espressione della proteina arginasi II (26,27). Gli autori hanno ipotizzato che questo aumento dell’arginasi II possa attenuare la sintesi di NO da parte dell’eNOS e provocare la downregolazione dell’eNOS in questa condizione patologica.

L’inibizione dell’attività dell’arginasi modula la contrattilità della muscolatura liscia e la funzione erettile.

L’uso di specifici inibitori dell’arginasi è stato particolarmente utile per chiarire il ruolo regolatore dell’arginasi. Due di questi inibitori sono l’acido (S)-2-amino-6-boronoesanoico (ABH) e la S-(2-borono-etil)-l-cisteina (BEC), che non hanno attività inibitoria contro la NOS (65,66). Sia l’ABH che la BEC contengono catene laterali trigonali planari di acido boronico che sono isosteriche con il gruppo trigonale planare di guanidinio della l-arginina. Poiché la parte di acido boronico è altamente elettrofila, subisce un attacco nucleofilo da parte di uno ione idrossido che collega i 2 ioni manganese nel sito attivo dell’arginasi. Questa reazione porta alla formazione di un anione boronato tetraedrico che imita l’intermedio tetraedrico e i suoi stati di transizione adiacenti nel meccanismo dell’arginasi. Poiché ABH e BEC sono progettati come analoghi del substrato, reagiscono nel sito attivo dell’arginasi per legarsi come analoghi degli stati di transizione, e questa è l’origine dell’alta affinità di questi inibitori. L’ABH è il più potente inibitore dell’arginasi conosciuto fino ad oggi, con Ki = 0,1 μmol/L contro l’arginasi I del ratto (67-69) e Ki = 8,5 nmol/L contro l’arginasi II umana (70).

Il primo uso di un inibitore dell’arginasi a base di acido boronico a legame stretto per modulare un processo NO-dipendente fu nello studio del muscolo sfintere anale interno dell’opossum adulto (69). L’arginasi ha attenuato il rilassamento del muscolo sfintere anale interno innescato dalla stimolazione dei nervi NANC, e questo effetto è stato invertito dall’inibitore dell’arginasi ABH. Inoltre, l’uso di ABH da solo ha aumentato il rilassamento mediato dal nervo NANC del muscolo sfintere anale interno, e questo aumento è stato ∼250 volte più potente di quello ottenuto con N-idrossi-larginina (NOHA). Questi risultati hanno dimostrato il ruolo dell’arginasi e la potenziale utilità di un inibitore dell’arginasi nella regolazione del tono muscolare liscio. Risultati comparabili sono stati ottenuti in studi sul rilassamento della muscolatura liscia nei corpi cavernosi del pene.

In strisce isolate di tessuto erettile del pene, il rilassamento neurogenico è stato aumentato dall’aggiunta di 0,1, 0,5, o 1 mmol/L di un inibitore dell’arginasi (65,66). Il miglioramento del rilassamento della muscolatura liscia era più pronunciato alle frequenze più basse. I dati di questi studi suggeriscono che il rilassamento neurogenico nel tessuto erettile del pene, che è noto essere mediato da NO, è stato potenziato dall’inibizione dell’arginasi. È stato anche dimostrato che il rilassamento dipendente dall’endotelio è regolato dall’arginasi. Utilizzando l’inibitore dell’arginasi, Nω-idrossi-nor-l-arginina (nor-NOHA), Masuda et al. (71) hanno dimostrato che l’aggiunta di 0,1 mmol/L di nor-NOHA facilitava il rilassamento endotelio-dipendente e questo veniva invertito dall’aggiunta dell’inibitore della NOS l-NAME.

Gli studi in vivo con inibitori dell’arginasi si sono dimostrati coerenti con gli studi in vitro, confermando il ruolo fisiologico dell’arginasi nella regolazione della sintesi di NO. La somministrazione intracavernosa di ABH nel coniglio anestetizzato ha facilitato l’erezione peniena provocata dalla stimolazione del nervo pelvico (Fig. 2) (72). Queste osservazioni suggeriscono che l’inibizione dell’arginasi ha facilitato l’erezione aumentando il pool compartimentato di arginina come substrato per il NOS neurale ed endoteliale.

Gli effetti benefici degli inibitori specifici dell’arginasi possono diventare ancora più evidenti quando vengono utilizzati in condizioni patologiche dove i livelli di arginasi possono essere significativamente aumentati. Per esempio, la ridotta attività NOS osservata nel tessuto erettile del pene di uomini diabetici è stata normalizzata quando trattata con l’inibitore dell’arginasi ABH (26,27). Anche se mancano studi sull’arginasi in modelli di malattia degli organi genitali, i dati dai tessuti vascolari non genitali si stanno accumulando in letteratura. Osanai et al. (73) e Shukla et al. (74) hanno suggerito che l’età modifica le dimensioni del pool di aminoacidi e la disponibilità di l-arginina. Studi su ratti giovani e adulti (56) hanno mostrato che l’inibizione dell’attività dell’arginasi con BEC, N-idrossi-nor-l-arginina (nor-NOHA) o difluorometilornitina (DFMO) produceva vasodilatazione negli anelli aortici. Nel tessuto aortico di vecchi ratti, l’attività e l’espressione dell’arginasi sono aumentate mentre BEC e DFMO hanno ripristinato l’attività NOS e i livelli di cGMP rispetto al tessuto aortico di ratti giovani. Nei microvasi coronarici suini, Zhang et al. (75) hanno dimostrato che l’endotelio esprime l’arginasi e l’inibizione dell’attività dell’arginasi con DFMO stimola la produzione di NO e migliora la vasodilatazione.

Ruolo di NO e arginasi nella funzione di eccitazione sessuale femminile

Un’ipotesi in via di sviluppo è che in seguito alla stimolazione sessuale, l’alterazione dell'”eccitazione genitale”, che si manifesta con un inadeguato ingorgo clitorideo e/o vaginale, sia legata in parte alla diminuzione dell’afflusso arterioso. Nel modello animale femminile, l’aterosclerosi del letto arterioso ileo-ipogastrico-pudendo ha provocato una diminuzione dell’afflusso di sangue arterioso vaginale e clitorideo, nonché una ridotta risposta alla pressione dei tessuti vaginali e clitoridei in seguito alla stimolazione del nervo pelvico rispetto agli animali sani di controllo (76). Inoltre, la via NO/cGMP è un importante modulatore della contrattilità della muscolatura liscia vaginale (77,78) e del flusso sanguigno nel modello animale (79,80).

Espressione dell’attività dell’arginasi nei tessuti genitali femminili.

Abbiamo riportato che la NOS e l’arginasi sono distribuite differentemente tra le regioni anatomiche della vagina del coniglio (81). L’attività totale dell’ossido nitrico sintasi (nNOS & eNOS) era più alta nella vagina prossimale che in quella distale. Tuttavia, l’attività dell’arginasi era maggiore nella vagina distale che in quella prossimale (81). Il significato fisiologico di questa unica distribuzione anatomica regionale di questi enzimi in questo modello animale è attualmente sconosciuto. La distribuzione di NOS e arginasi nella vagina umana rimane poco caratterizzata. Abbiamo anche riportato che l’ovariectomia ha aumentato l’attività totale di NOS nella vagina prossimale con una diminuzione concomitante dell’attività dell’arginasi nella vagina prossimale e distale, suggerendo una regolazione differenziale di questi enzimi dagli ormoni steroidei sessuali nelle varie regioni anatomiche della vagina del coniglio (81).

E’ interessante notare che l’attività dell’arginasi vaginale e clitoridea è stata ridotta dall’ovariectomia e aumentata dalla sostituzione degli estrogeni nella vagina distale, suggerendo che l’arginasi è regolata dagli ormoni estrogeni (81,82). Il trattamento di animali ovariectomizzati con DHEA, Δ5-androstenediolo, o 5α-DHT non ha cambiato significativamente l’attività dell’arginasi nella vagina rispetto agli animali ovariectomizzati trattati con veicolo. Il trattamento di animali ovariectomizzati con estradiolo in combinazione con testosterone o progesterone ha aumentato l’attività dell’arginasi nel clitoride e nella vagina distale. Queste osservazioni suggeriscono che, nei tessuti vaginali e clitoridei, l’attività dell’arginasi è modulata dagli estrogeni in modo tessuto e regione-specifico.

Il significato fisiologico della regolazione dell’arginasi da parte degli ormoni steroidei sessuali nella vagina e nel clitoride può avere ruoli metabolici e funzionali; tuttavia, il ruolo dell’arginasi deve ancora essere studiato nei tessuti vaginali e clitoridei. Suggeriamo che l’arginasi gioca un ruolo critico nella crescita dell’epitelio vaginale in risposta agli ormoni steroidei, attraverso la sintesi di poliammine attraverso un percorso simile a quello riportato nelle cellule endoteliali (83,84). È possibile che l’arginasi svolga un ruolo regolatore nella proliferazione endoteliale nel letto vascolare del clitoride. Tuttavia, questa ipotesi non è ancora stata testata nell’epitelio vaginale o nei tessuti clitoridei in vitro o in vivo.

L’inibizione dell’attività dell’arginasi migliora l’emodinamica genitale femminile.

Studi precedenti nel coniglio femmina hanno suggerito che la via NO-cGMP è un modulatore della vasocongestione vaginale e può avere un ruolo nell’eccitazione sessuale genitale (80). Inoltre, è stato dimostrato che la vagina distale esprime un’attività di arginasi che è inibita da ABH e BEC. La somministrazione endovenosa dell’inibitore dell’arginasi ABH ha migliorato l’ingorgo vaginale, come valutato dall’aumento del contenuto di ossiemoglobina mediante la spettroscopia nel vicino infrarosso (Fig. 3) (72,80). L’espressione dell’arginasi nel clitoride e nella vagina e l’aumento del flusso sanguigno osservato dopo la somministrazione dell’inibitore dell’arginasi ABH suggeriscono che questo enzima può avere un ruolo nella modulazione della via del NO nel tessuto genitale femminile e può regolare l’emodinamica genitale.

Sommario e conclusioni

La via dell’ossido nitrico/cGMP è considerata critica per la funzione erettile maschile (11-15,18). Noi e altri abbiamo recentemente dimostrato che la via NO/cGMP gioca anche un ruolo nella modulazione dell’emodinamica vaginale e clitoridea (77,78,80,85). Alterazioni della via NO/cGMP associate all’invecchiamento, all’aterosclerosi, al diabete, all’ipercolesterolemia, alle lesioni o ai traumi genitali possono provocare disfunzioni sessuali negli uomini e nelle donne. I meccanismi fisiopatologici della disfunzione sessuale nei genitali maschili e femminili possono comportare: a) ridotta espressione e attività del NOS, b) aumento dell’NO scavenging, c) aumento della sintesi degli inibitori endogeni del NOS, o d) diminuita disponibilità di l-arginina come substrato per la sintasi dell’ossido nitrico neurale ed endoteliale.

Ad oggi, sono disponibili studi molto limitati sul ruolo dell’attività dell’arginasi nella modulazione della risposta all’eccitazione genitale maschile e femminile (26,27,65,66,71,72). In questa revisione, abbiamo riassunto i dati generati dal nostro laboratorio e quelli riportati in letteratura riguardo al potenziale ruolo regolatore dell’arginasi sulla funzione erettile e sull’ingorgo vaginale in vitro e in vivo. La disponibilità di l-arginina come substrato per l’ossido nitrico sintasi nei nervi NANC e nell’endotelio dei tessuti genitali può essere ridotta da una maggiore attività dell’arginasi in risposta a malattie o lesioni. La competizione per il substrato l-arginina può essere pronunciata se l’l-arginina è presente in un pool compartimentato condiviso da questi enzimi concorrenti. La disponibilità intracellulare di arginina può essere ulteriormente ridotta nell’invecchiamento, nel diabete o nell’aterosclerosi. Se questo fosse il caso, si potrebbe prevedere che le alterazioni dell’arginasi in vari stati patologici causino una diminuzione della produzione di NO in risposta alla stimolazione sessuale. Questi cambiamenti patologici porterebbero ad una insufficiente perfusione o ingorgo dei tessuti genitali e a risposte disfunzionali di eccitazione sessuale sia negli uomini che nelle donne. Come evidenziato dall’upregulation dell’arginasi in specifici stati patologici, la sua distribuzione differenziale nella vagina e la sua modulazione da parte degli ormoni steroidei sessuali, questo enzima può anche partecipare a numerosi altri processi fisiologici e fisiopatologici come la crescita dei tessuti, la fibrosi e la funzione immunitaria.

LITERATURA CITATA

Abbreviazioni

• ABH

  2(S)-amino-6-acido boronoesanoico

• BEC

  S-(2-boronoetil)-L-cisteina

• cGMP

  guanosina-3′,5′-monofosfato ciclico

• DFMO

  difluorometilornitina

• DHEA

  deidroepiandrosterone

• DHT

  diidrotestosterone

• mRNA

  RNA messaggero

• NANC

  nonadrenergico, non colinergico

• NO

  ossido nitrico

• NOHA

  N-idrossi-l-arginina

• NOS

  ossido nitrico sintasi

• PKG

  cGMP-dipendente dalla proteina chinasi

• TGF-beta

  fattore di crescita beta

Note