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Punti chiave

• Un cambiamento nel modello di sanguinamento è comune durante la perimenopausa.
• Sanguinamento pesante, sanguinamento prolungato, e qualsiasi sanguinamento più di 12 mesi dopo l’ultimo periodo mestruale hanno bisogno di indagini.
• L’ecografia endometriale è la prima indagine di scelta, e i risultati determinano la necessità di prelievo di tessuto e o isteroscopia.
• La gestione medica, dopo aver escluso una lesione localizzata o neoplastica, comporta la modifica della dose o del regime di MHT.

Sanguinamento – perimenopausa, postmenopausa e sanguinamento da rottura su MHT/HRT398.55 KB

Sanguinamento perimenopausale

Nella transizione della menopausa, i flussi ormonali possono essere caotici con sanguinamento vaginale sia ovulatorio che non ovulatorio, leggero o pesante, ragionevolmente regolare o completamente irregolare (1). Specialmente nelle donne che considerano la terapia ormonale della menopausa (MHT), conosciuta anche come terapia ormonale sostitutiva (HRT), il sanguinamento anormale dovrebbe essere studiato prima della prescrizione. Il sanguinamento mestruale pesante, piuttosto che il sanguinamento irregolare in sé è un segno distintivo dell’accumulo anormale di endometrio. Il sanguinamento pesante dopo un intervallo prolungato senza sanguinamento, o il sanguinamento prolungato di qualsiasi quantità dovrebbe essere indagato. Una soglia di indagine più bassa dovrebbe essere applicata per le donne ad alto rischio, ad esempio con la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), l’obesità o il diabete.

Sanguinamento postmenopausale nella donna che non prende la MHT

Nella donna in postmenopausa, più di 12 mesi dopo l’ultimo periodo mestruale naturale (LMP), che non sta prendendo la MHT, qualsiasi sanguinamento vaginale ha bisogno di indagini per chiarire la causa ed escludere una eziologia sinistra.

Sanguinamento in una donna che prende la MHT

Sanguinamento sulla MHT ciclica

Nella donna che prende la MHT ciclica, ci si aspetta un sanguinamento da sospensione e la paziente dovrebbe essere consigliata ad aspettarselo. Dovrebbe arrivare verso la fine o dopo la fase contenente progestinico del regime ciclico. Il sanguinamento che è imprevedibile, che non si verifica al momento previsto, o eccessivamente pesante dovrebbe essere indagato.

Sanguinamento su MHT combinato continuo

Il MHT combinato continuo (CCMHT) contiene estrogeni e progestinici per tutto il mese ed è progettato per eliminare il sanguinamento vaginale. L’esposizione continua al progestinico declassa i recettori degli estrogeni nell’endometrio mentre tratta i sintomi della menopausa con gli estrogeni. Nella donna in postmenopausa che prende il CCMHT, l’importanza del breakthrough bleeding dipende dalla frequenza del suo LMP e da quanto tempo ha preso il CCMHT. Un simile approccio diagnostico e terapeutico si applica al tibolone.

entro 12 mesi dall’ultimo periodo mestruale

Le donne che sono entro 12 mesi dall’ultimo periodo mestruale naturale spesso non raggiungono l’amenorrea con il CCMHT, presumibilmente perché alcuni residui di endometrio stimolato dagli estrogeni sono presenti. Il breakthrough bleeding imprevedibile è comune in questa situazione e non necessita di indagini. Per evitare questo, si raccomanda che la MHT ciclica sia usata per i primi 12 mesi almeno dopo il LMP.

Dopo 12 mesi dal LMP ed entro sei mesi dall’istituzione della CCMHT

Nelle donne che sono più di 12 mesi dopo il LMP, il breakthrough bleeding è spesso comune entro i primi sei mesi dall’istituzione della CCMHT e non richiede necessariamente indagini a meno che il sanguinamento sia insolitamente pesante.

Dopo 12 mesi dal LMP e dopo sei mesi di CCMHT

Il sanguinamento deve essere esaminato se si verifica dopo sei mesi di uso di CCMHT o tibolone, o inizia dopo che l’amenorrea è stata stabilita su questo regime. Perché l’emorragia si verifica in un regime progettato per raggiungere l’amenorrea? L’amenorrea in questo contesto dipende dall’equilibrio tra l’effetto estrogenico e l’effetto progestinico dei componenti della MHT sull’endometrio. Un effetto progestinico inadeguato porterà alla proliferazione endometriale e possibilmente all’iperplasia e al sanguinamento. Può, come la terapia estrogenica non contrastata, portare al cancro endometriale. Tuttavia, più comunemente nelle donne che assumono preparazioni farmaceutiche di CCMHT, un effetto progestinico eccessivo può produrre sanguinamento da un endometrio atrofico.

Investigazione del sanguinamento postmenopausale (PMB)

L’obiettivo primario nelle indagini è quello di escludere la malignità, e secondariamente di chiarire una causa non maligna trattabile (2). In particolare, le pazienti con diabete, obesità, storia di PCOS, o una storia familiare di cancro endometriale sono a maggior rischio di malignità (3). Le pazienti che assumono MHT non convenzionale, come troches e progestinico transdermico sono a rischio di iperplasia endometriale e cancro (4) (Vedi AMS Information Sheet Bioidentical custom compounded hormone therapy).

Dovrebbe essere presa una storia dettagliata. Quando avviene il sanguinamento? È post-coitale? Quali farmaci sta prendendo la paziente? La paziente prende il tamoxifene? La paziente sta prendendo i cosiddetti ormoni “bioidentici”? La paziente ha saltato delle dosi di MHT? Quando è stato fatto l’ultimo Pap test?

L’esame fisico dovrebbe includere l’ispezione della vulva, della vagina e della cervice per l’evidenza visiva di lesioni o sanguinamento, prendendo nota di qualsiasi segno di atrofia. Anche il sanguinamento dal perineo, dall’uretra e dall’ano è una possibilità. Si dovrebbe fare un Pap test.

Esame endometriale

L’ecografia endometriale è la prima indagine di scelta. Questo dovrebbe essere fatto da un ecografista ginecologico esperto e con ecografia transvaginale (TVUS). Nelle donne che prendono la MHT ciclica, dovrebbe essere fatta immediatamente dopo il sanguinamento da sospensione (5). L’ecografia dovrebbe essere in grado di identificare qualsiasi lesione uterina localizzata che può contribuire al sanguinamento – polipo endometriale, fibroma sottomucoso, iperplasia o cancro. Il significato del PMB per il rischio di malignità differisce con l’uso del MHT e lo spessore endometriale sulla TVUS. Le indagini successive dipendono molto dai risultati dell’ecografia, quindi l’esperienza dell’ecografista è fondamentale. Dopo aver escluso le lesioni localizzate, è utile il seguente algoritmo (adattato da Foy et al.) (6). Si noti che questo algoritmo non si applica alle donne che assumono tamoxifene.

	Tutte le donne con PMB (non sotto tamoxifene)
Uso di MHT	Corrente o recente MHT ciclico		Mai o non negli ultimi 12m o su CCMHT
Rischio di cancro	1-1.5%		10%
Endometrio	< 5mm	>5mm	< 4mm	>4mm
Probabilità di cancro	0.1-0.2%	2-5%	0.6-0.8%	>20-22%
Azione	Nessuno	Tessuto campionamento	Nessuno	Tessuto campionamento

Terapia con Tamoxifene

La terapia con Tamoxifene è associata alla stimolazione dell’endometrio e ad un aumento del rischio di cancro endometriale (7). La terapia con tamoxifene produce invariabilmente un endometrio ispessito che non è sempre indicativo di neoplasia. Pertanto la TVUS non è utile per l’indagine della PMB in una donna in terapia con tamoxifene e si raccomanda l’esame della cavità uterina mediante isteroscopia (2).

Valutazione istologica

Una paziente con PMB con spessore endometriale al di fuori dei parametri sopra elencati o con una lesione localizzata vista all’ecografia dovrebbe essere sottoposta a prelievo di tessuto. Il prelievo di tessuto alla cieca come la Pipelle o la D&C può essere sufficiente per la patologia che interessa l’intera superficie endometriale, ma è inadeguato per individuare lesioni localizzate come i polipi endometriali, che possono essere maligni (2). L’isteroscopia è superiore alla biopsia endometriale e all’ecografia per l’identificazione di queste lesioni strutturali ed è raccomandata.

Gestione

Gestione medica

Quando si trova una lesione localizzata o neoplastica, la gestione è chirurgica. Tuttavia, quando i risultati sono benigni e il paziente sta assumendo MHT, è necessario modificare la dose o il regime di MHT. Anche se c’è un’abbondante letteratura sull’incidenza del sanguinamento sulla MHT e sui risultati istologici, purtroppo, la letteratura è carente di dati da studi clinici randomizzati di interventi terapeutici. Pertanto, le seguenti raccomandazioni sono basate su consigli di pratica clinica tratti dalla letteratura e basati sui modelli istologici osservati nelle donne con sanguinamento da rottura (8-11). Sono fatte qui con la riserva che il sanguinamento continuo dovrebbe indurre una nuova indagine, come sopra.

a) MHT ciclica con sanguinamento imprevedibile e schermo istologico negativo per la patologia

Questo può rispondere ad un cambiamento nella componente progestinica della MHT o cambiando la dose o il tipo di progestinico o la modalità di consegna e.g. progestinico intrauterino.

b) CCMHT con sanguinamento da rottura, endometrio >4mm e istologia negativa

Se meno di 12 mesi dopo il LMP, passare alla MHT ciclica o progestinico intrauterino. Se più di 12 mesi dopo il LMP, cambiare l’equilibrio estrogeno/progestinico riducendo l’estrogeno o cambiando la dose di progestinico, il tipo o la consegna.

c) CCMHT con sanguinamento da rottura, endometrio <4mm

Questo è lo scenario più difficile da gestire, specialmente in una paziente che non vuole avere sanguinamento da sospensione. Il TVUS suggerisce un effetto progestinico adeguato, se non eccessivo, soprattutto se il prelievo di tessuto dimostra un campione atrofico. Aumentare la dose o cambiare la formulazione del progestinico non sempre risolve il problema di fondo. L’effetto progestinico continuo sull’endometrio espone i vasi sanguigni superficiali dilatati che predispongono al sanguinamento (12). Lo stesso può accadere con una terapia prolungata con tibolone. Si raccomanda un ritorno alla MHT ciclica, almeno per un po’, o un aumento della dose di estrogeni può essere efficace.

Gestione chirurgica

La gestione chirurgica è appropriata per le lesioni neoplastiche e locali che causano sanguinamento. Tuttavia, le donne che hanno pesanti o ingestibili sanguinamenti da rottura in assenza di patologia, possono preferire un’isterectomia, dopo la quale devono prendere solo estrogeni come MHT. L’alternativa è l’ablazione endometriale. Questo può risolvere la PMB, ma va notato che il progestinico è ancora necessario poiché rimarrà dell’endometrio residuo. Inoltre, le indagini di cui sopra – TVUS, isteroscopia, campionamento endometriale – saranno difficili se c’è una successiva PMB (13).

1. Hale GE, Hughes CL, Burger HG, Robertson DM, Fraser IS. Secrezione atipica di estradiolo e modelli di ovulazione causati da eventi fuori fase luteale (LOOP) alla base di cicli mestruali ovulatori irregolari nella transizione menopausale. Menopausa. 2009;16(1):50-9.
2. Munro MG, The Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working Group. Indagine sulle donne con sanguinamento uterino in postmenopausa: raccomandazioni di pratica clinica. Permanente Journal. 2014;18(1):55-70.
3. Lash MM, Armstrong A. Impatto dell’obesità sulla salute delle donne. Fertil Steril. 2009;91(5):1712-6.
4. Eden JA, Hacker NF, Fortune M. Tre casi di cancro endometriale associati alla terapia ormonale sostitutiva “bioidentica”. Med J Aust. 2007;187(4):244-5.
5. Affinito P, Palomba S, Sammartino A, Bonifacio M, Nappi C. Monitoraggio endometriale ultrasonografico durante il regime di terapia ormonale sostitutiva continua in donne in postmenopausa. Maturitas. 2001 Sep 28;39(3):239-44.
6. Foy R, Warner P. About time: diagnostic guidelines that help clinicians. Qualità &Sicurezza nell’assistenza sanitaria. 2003 Jun;12(3):205-9.
7. Mourits MJ, De Vries EG, Willemse PH, Ten Hoor KA, Hollema H, Van der Zee AG. Trattamento Tamoxifene ed effetti collaterali ginecologici: una revisione. Obstet Gynecol. 2001;97(5 Pt 2):855-66.
8. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, Lumsden MA, Murad MH, Pinkerton JV, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: Una linea guida di pratica clinica della società endocrina. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):3975-4011.
9. de Medeiros SF, Yamamoto MMW, Barbosa JS. Sanguinamento anomalo durante la terapia ormonale della menopausa: intuizioni per la gestione clinica. Medicina clinica Approfondimenti salute della donna. 2013;6:13-24.
10. Spencer CP, Cooper AJ, Whitehead MI. Gestione del sanguinamento anormale nelle donne che ricevono la terapia ormonale sostitutiva. BMJ. 1997;315(7099):37-42.
11. Hillard TC, Siddle NC, Whitehead MI, Fraser DI, Pryse-Davies J. Continuo combinato coniugato estrogeno equino-progestogeno terapia: effetti di medrossiprogesterone acetato e noretindrone acetato sui modelli di sanguinamento e diagnosi istologica endometriale. Am J Obstet Gynecol. 1992;167(1):1-7.
12. Thomas AM, Hickey M, Fraser IS. Disturbi del sanguinamento endometriale con la terapia ormonale sostitutiva. Hum Reprod. 2000;15 Suppl 3:7-17.
13. Ang WC, Hickey M. Sanguinamento postmenopausale dopo ablazione endometriale: a che punto siamo? Maturitas. 2011;69(3):195-6.

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Contenuto aggiornato a marzo 2017