Segnaliamo un caso di CCSK in un paziente anziano che presenta un prurito generalizzato. Il CCSK è stato descritto per la prima volta nel 1970 da Kidd e tende a metastatizzare alle ossa, al cervello e ai tessuti molli. I sintomi della CCSK sono: massa addominale o sul fianco, dolore all’addome, sangue nelle urine e pressione alta. Per quanto ne sappiamo, il nostro è il primo caso documentato di CCSK che presenta un prurito generalizzato. Ci sono due tipi di prurito associati alla malignità: il prurito indotto dalla reazione locale alla malignità e il prurito paraneoplastico (PI). Il PI è definito come il prurito che può verificarsi all’inizio della formazione del tumore o addirittura precedere l’evidenza clinica della neoplasia. Non è causato dall’invasione o dalla compressione della massa neoplastica e si attenua dopo la rimozione del tumore. La PI è anche definita come una reazione sistemica (non locale) alla presenza di un tumore o di una neoplasia ematologica, nessuna delle quali è indotta dalla presenza locale di cellule tumorali o dalla terapia del tumore. Di solito scompare con la remissione del tumore e può tornare con la sua ricaduta. Abbiamo pensato che il prurito nel nostro paziente fosse dovuto al PI. I dati epidemiologici di PI sono limitati. Kilic ha riferito che il prurito generalizzato era presente nel 13% di 700 pazienti con tumori solidi ed ematologici. Altri studi hanno esaminato l’eziologia sottostante al prurito generalizzato idiopatico e hanno scoperto che la malignità è una causa in meno del 10% dei pazienti. Il linfoma e la leucemia erano le neoplasie più comuni. Può anche essere parte di una rara sindrome paraneoplastica derivante da tumori solidi, compresi quelli del polmone, del colon, del seno, dello stomaco e della prostata. Il meccanismo del prurito causato dal cancro non è chiaro. In un paziente che presenta un prurito generalizzato, dovrebbe essere considerata un’ulteriore valutazione per una malignità sottostante. Il suo riconoscimento può portare a una diagnosi precoce e a un risultato migliore.
CCSK è il secondo tumore renale più comune nei bambini dopo il tumore di Wilms e forma circa il 5% dei tumori renali pediatrici. L’età media al momento della diagnosi di CCSK è di 3 anni. Il CCSK è estremamente raro negli adulti. Abbiamo esaminato la letteratura in PubMed e abbiamo scoperto che ci sono stati solo 25 casi riportati dal 1989 al 2018. Nei 25 casi adulti, escluso il nostro caso, l’età media era di 34,5 anni (da 16 a 70 anni). C’erano solo due casi di CCSK in pazienti di età superiore ai 60 anni. Qui, riportiamo il terzo caso anziano di CCSK. CCSK tende a verificarsi nei bambini, con una preponderanza maschile (rapporto maschio/femmina 2/1). Per i 25 casi adulti, il rapporto tra maschi e femmine era 17:8, che era simile a quello nei bambini.
Nel nostro caso, c’era un trombo tumorale nella vena renale destra senza infiltrazione nella parete del vaso. Nei 25 casi di adulti, escluso il nostro caso, c’erano tre casi con trombo tumorale IVC e due casi con trombo tumorale che si estendeva nell’atrio destro. L’età media era di 38,6 anni (da 22 a 55 anni). Il rapporto tra maschi e femmine era di 4:1, e il tasso di incidenza del trombo tumorale era del 20% (5/25). Segnaliamo il più vecchio paziente CCSK con un trombo tumorale.
La diagnosi patologica di CCSK è molto difficile. Kidd ha riferito per la prima volta che la CCSK era un’entità clinicopatologica distinta nel 1970. Poi le caratteristiche istopatologiche distintive di CCSK sono state riportate nel 1978. È stato sottolineato che il CCSK ha mostrato un’enorme diversità morfologica, che va dal modello epitelioide a quello a cellule fusate. Il CCSK ha diverse varianti del modello istologico, tra cui mixoide, sclerosante, cellulare, epitelioide (tipo trabecolare o acinare), palisading, a cellule fusate, storiforme e anaplastico. Le caratteristiche tipiche del CCSK sono le grandi dimensioni, la consistenza mucoide, i focolai di necrosi e la formazione di cisti prominenti. I tumori sono più comunemente descritti come grigio-abbronzato, morbido e mucoide sulla sezione di taglio. Ci sono comuni focolai discreti di necrosi ed emorragia nei tumori. Le classiche caratteristiche al microscopio ottico del CCSK sono definite come nidi o cordoni di cellule separati da setti fibrovascolari regolarmente distanziati e arborizzanti. Il CCSK classico è composto da nidi e cordoni di cellule con scarso citoplasma ed elevato rapporto nucleare-citoplasmatico. I nuclei sono caratterizzati da un modello di cromatina fine, e le strutture mitotiche sono generalmente raramente identificate. Il tumore ha una rete vascolare prominente e abbondante materiale di matrice extracellulare collagene, e i nefroni isolati sono intrappolati dal tumore. I tumori renali che mostrano i tipici risultati patologici macroscopici e microscopici del CCSK dovrebbero essere ulteriormente identificati dall’immunoistochimica (vedi sotto). Le caratteristiche patologiche del CCSK nei pazienti anziani non sono chiare, ma abbiamo trovato che erano simili a quelle dei pazienti pediatrici nel nostro caso. Abbiamo suggerito che.
CCSK è raro nei pazienti anziani. Per escludere il carcinoma a cellule renali (RCC), abbiamo esaminato la variazione istologica all’interno del grande tumore. Dodici campioni sono stati ottenuti dal tumore in modo casuale ed esaminati attentamente. Gli esami microscopici hanno mostrato le stesse caratteristiche patologiche nei dodici campioni. Non c’erano altre componenti neoplastiche nel tumore. Abbiamo usato la colorazione all’argento per esaminare ulteriormente i dodici campioni. Come mostrato in Fig. 3d, l’impregnazione d’argento ha dimostrato chiaramente le fibre reticolari che spesso delineano le singole cellule tumorali, il che ha dimostrato che il tumore potrebbe essere un sarcoma ma non un carcinoma. I RCC a volte mostrano un aspetto sarcomatoide noto come carcinoma a cellule renali sarcomatoide. Alcuni studi hanno dimostrato caratteristiche epiteliali anche nella componente sarcomatoide di questo tumore. La diagnosi corretta dei RCC indifferenziati è difficile. I RCC indifferenziati possono essere mal diagnosticati come sarcomi renali. La diagnosi patologica accurata del tumore renale è molto importante perché i RCC indifferenziati non beneficiano di alcuna terapia adiuvante al momento, mentre il sarcoma renale potrebbe essere un candidato a terapie adiuvanti specifiche. I RCC reagiscono frequentemente con anticorpi contro gli antigeni del bordo a spazzola e le citocheratine a basso peso molecolare come CK8, CK18, CK19, AE1 e CAM 5.2 . RCC-Ma è un anticorpo monoclonale contro un antigene normale del tubulo prossimale renale la cui espressione è relativamente specifica per i principali RCC. La maggior parte dei RCC reagisce positivamente per EMA. Tuttavia, questi marcatori sono negativi nel CCSK. Nel nostro caso, i risultati di immunostaining hanno mostrato che CAM5.2, CK7, EMA e RCC-Ma erano negativi nel tumore, indicando che questo tumore non era un RCC.
CCSK è spesso confuso con altri tumori renali indifferenziati, tra cui il tumore di Wilms a predominanza blastema, il tumore neuroectodermico primitivo (PNET), il nefroma mesoblastico congenito cellulare (CMN) e il tumore rabdoide maligno del rene (MRTK). Suggeriamo che l’immunoistochimica in CCSK dovrebbe essere usata per distinguere CCSK da neoplasie renali indifferenziate. Un pannello immunoistochimico completo che includa vimentina, citocheratina, WT-1, Desmin, e marcatori per la differenziazione neurale e l’origine miogenica sono necessari per la diagnosi di CCSK. Quasi tutti gli altri marcatori immunoistochimici come CD34, S100, desmina, CD99, citocheratina ed EMA sono uniformemente negativi nel CCSK, mentre vimentina e Bcl-2 sono tipicamente reattivi. Satoh et al. hanno riferito che una diffusa e forte positività di CD56 è caratteristica del CCSK. Hanno anche riportato la positività focale di CD10 e la negatività di CD57, NK1, CD15, EMA, CA15-3 e WT-1 . Come mostrato nella tabella 1, riteniamo che la negatività di tutti questi marcatori sia più importante della positività per vimentina, CD56 e CD10. La vimentina è diffusamente positiva nelle cellule MRTK, mentre le citocheratine e l’EMA sono variamente positive. MRTK è meno comunemente focalmente positivo per altri marcatori come S100, NSE, sinaptofisina e CD57 . Il PNET è principalmente positivo per CD99, NSE, vimentina, S100, e sinaptofisina fino al 60% dei casi. CD57 è variabilmente positivo nel PNET. Tuttavia, queste proteine, tranne la vimentina, sono negative nel CCSK. WT1, Desmin, NSE, e il cocktail di citocheratina CK22 sono negativi nel CCSK ma positivi nel tumore di Wilms predominante nel blastema. CMN cellulare mostra immunoreattività citoplasmatica per vimentina, desmina, actina muscolare (HHF-35) e actina muscolare alfa-liscia. Nel nostro studio, le cellule tumorali erano positive per vimentina, CD56 e Ki-67 e focalmente positive per p53, CD10 e Bcl-2. Tuttavia, altri marcatori erano negativi. Abbiamo usato queste informazioni per fare la diagnosi di CCSK.
La tumorigenesi del CCSK non è chiara. Karlsson ha ritenuto che il CCSK potrebbe avere origine da cellule progenitrici mesenchimali embrionali. Il gene BCL-6 corepressor (BCOR) è stato trovato per regolare la funzione delle cellule staminali mesenchimali attraverso meccanismi epigenetici. Ueno-Yokohata ha trovato il 100% di duplicazioni tandem interne (ITD) nell’esone 15 del gene BCOR in 20 casi di CCSK. Altri studi hanno anche trovato ITDs BCOR in CCSK. Argani ha considerato BCOR un marcatore sensibile e specifico per la CCSK pediatrica. Le ITD BCOR potrebbero anche essere rilevate nel DNA tumorale circolante nei casi preoperatori di CCSK. Così, BCOR potrebbe svolgere un ruolo significativo nella tumorigenesi CCSK ed essere un buon marcatore per la diagnosi CCSK. Le fusioni geniche, tra cui YWHAE-NUTM2B/E e IRX2-TERT, sono state scoperte in un sottogruppo minoritario di CCSK. Tuttavia, il ruolo della fusione YWHAE-NUTM2B/E e IRX2-TERT non era chiaro. È interessante che la presenza delle ITD BCOR è reciprocamente esclusiva con la presenza della fusione YWHAE-NUTM2B/E in CCSKs. Gooskens ha analizzato i cambiamenti nel numero di copie cromosomiche, mutazioni, riarrangiamenti, espressione genica globale e metilazione globale del DNA nei CCSKs. Non hanno identificato cambiamenti ricorrenti nel numero di copie cromosomiche segmentali o varianti somatiche. Hanno trovato un singolo caso con la fusione YWHAE-NUTM2 in 13 casi di CCSK. L’ipermetilazione del promotore e la bassa espressione del gene soppressore tumorale TCF21 sono stati identificati in tutti i CCSK tranne il caso con una fusione YWHAE-NUTM2. L’ipermetilazione di TCF21, un fattore di trascrizione noto per essere attivo all’inizio dello sviluppo renale, potrebbe trovarsi nel percorso patogenetico della maggior parte dei CCSK. Quindi, l’esatta patogenesi molecolare delle CCSK rimane poco compresa, specialmente quella delle CCSK adulte. Lo stato di BCOR ITDs, la fusione YWHAE-NUTM2B/E e l’ipermetilazione di TCF21 nei CCSKs adulti non è chiaro. Purtroppo, i cambiamenti in BCOR ITDs, la fusione YWHAE-NUTM2B/E e l’ipermetilazione di TCF21 non sono stati esaminati nel nostro caso. Sono necessari studi futuri per rivelare la tumorigenesi dei CCSK adulti.
La sopravvivenza dei pazienti con CCSK è aumentata dal 20 al 70%. Kusumakumary et al. hanno riferito che il tasso di ricaduta di CCSK era circa il 65% e il tasso di mortalità era del 48%. La metà dei decessi si è verificata entro i primi due anni. La prognosi per il CCSK di basso grado o allo stadio iniziale è migliorata con l’aggiunta di DOX ai regimi di chemioterapia. Importanti predittori di una migliore sopravvivenza sono il basso stadio, la giovane età alla diagnosi, il trattamento con DOX, e l’assenza di necrosi tumorale.
Si suggerisce che la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia dovrebbero essere utilizzati per trattare il CCSK insieme o separatamente. NWTS-3 ha dimostrato che l’aggiunta di DOX alla combinazione di VCR, dactinomicina e radioterapia ha portato a una migliore sopravvivenza libera da malattia per i pazienti con CCSK (Tabella 2). Nello studio NWTS-4, rispetto ai pazienti trattati per 6 mesi, i pazienti trattati con VCR, DOX e dactinomicina per 15 mesi avevano una migliore sopravvivenza libera da recidiva (RFS) (Tabella 2). Lo studio NWTS-5 ha rivelato che i bambini con CCSK dal I al IV stadio sono stati trattati con un nuovo regime chemioterapico che combina VCR, DOX, ciclofosfamide ed etoposide nel tentativo di migliorare ulteriormente la sopravvivenza di questi gruppi ad alto rischio. Tutti i pazienti hanno ricevuto una radioterapia sul letto tumorale. Con questo trattamento, la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 5 anni era di circa il 79% (95%CI, da 69 a 86%), e la sopravvivenza globale (OS) era di circa l’89% (95% CI, da 80 a 94%) con un follow-up mediano di 4,6 anni dopo la diagnosi. L’EFS a 5 anni per lo stadio I è del 100%, lo stadio II dell’87%, lo stadio III del 74% e lo stadio IV del 36% dalla diagnosi. L’OS a 5 anni per lo stadio I è del 100%, lo stadio II è del 97%, lo stadio III è dell’87%, e lo stadio IV è del 45% dalla diagnosi (Tabella 2). Gli ultimi risultati osservati sulla NWTS-5 hanno mostrato che l’EFS e l’OS a 5 anni erano 79% (95% CI: 71-88%) e 90% (95% CI: 84-96%) con un follow-up mediano di 9,7 anni dopo la diagnosi, incorporando ciclofosfamide ed etoposide nel trattamento (Tabella 2) . La migliore scelta di trattamento per la CCSK negli adulti è ancora sconosciuta. Alcuni studi hanno riportato che la chirurgia con la chemioterapia combinata ha diminuito la probabilità di recidiva. Abbiamo trattato il paziente con un intervento chirurgico seguito da una chemioterapia combinata di VCR, DOX, ciclofosfamide ed etoposide. Il paziente non ha ricevuto radioterapia. Non c’è stata alcuna prova di recidiva locale o di metastasi per circa 20 mesi. Abbiamo pensato che la chirurgia con combinazione di chemioterapia e radioterapia potrebbe essere una buona scelta di trattamento per il CCSK nei pazienti anziani.