Alai

Rapporti clinici

Paziente 1

Il paziente 1 era un maschio di 53 anni, padre dei casi 2 e 3. Il paziente è nato a termine. Ha conseguito il diploma di scuola media e poi ha fatto diversi lavori (giardiniere, muratore, gruista), venendo spesso licenziato dopo brevi periodi. Sua madre (79 anni) era affetta da ipertensione e il padre (80 anni) da diabete mellito insulino dipendente e da ictus. Il paziente aveva un fratello di 55 anni, anche lui affetto da diabete. È stato valutato per la prima volta all’età di 53 anni, dopo che la delezione del cromosoma 21 era stata accertata nei suoi figli.

La valutazione clinica ha documentato lievi dismorfismi facciali, come occhi infossati, orecchie grandi e naso prominente (Fig. 1a). La valutazione neurologica ha rivelato un lieve tremore alla testa e un tremore posturale alla mano. La risonanza magnetica nucleare (NMR) ha documentato un’iperintensità della materia bianca periventricolare e un ingrossamento della cisterna magna. L’elettromiografia (EMG) ha mostrato un intrappolamento bilaterale del nervo mediano al polso. Il paziente era scarsamente collaborante e piuttosto ansioso. Mostrava frequentemente la tendenza a dare un’immagine molto positiva di sé. Il linguaggio era piuttosto semplice. La valutazione del DSM-IV (Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta edizione) ha documentato un disturbo psicotico con delirio persecutorio. Alti livelli di aggressività e compromissione del controllo comportamentale erano ben documentati, così come l’abuso di alcol. Il QI totale era di 87, senza alcuna discrepanza importante tra i test verbali (QI verbale = 88,) e quelli di performance (QI di performance = 88). Le scarse capacità attentive, la memoria a breve termine e i fondi limitati di conoscenze acquisite attraverso l’esperienza scolastica e culturale erano documentati dai subtest verbali. Il pensiero astratto e la comprensione erano molto semplici, con limitata capacità di sintetizzare relazioni verbali e conoscenze sociali. Anche le capacità di calcolo erano molto limitate, così come il ragionamento logico-deduttivo e astratto.

Paziente 2

Il paziente 2 era il figlio maggiore del paziente 1. È nato a termine con taglio cesareo (peso 2.900 g). Ha iniziato a camminare a 18 mesi e ha pronunciato le prime parole comprensibili a 14 mesi. Ha frequentato 3 anni di scuola materna e ha iniziato la scuola primaria a 7 anni. Poi ha frequentato una scuola professionale per disabili mentali. È stato valutato per la prima volta all’età di 20 anni a causa di una lieve disabilità intellettuale, che richiedeva un insegnante dedicato a scuola, e caratteristiche simili all’autismo.

L’esame clinico ha rivelato una facies grossolana con capelli nucali bassi, alopecia frontale, fronte prominente, piccole fessure palpebrali, naso prominente, prognatismo e orecchie grandi (Fig. 1a). La valutazione neurologica ha rivelato un lieve tremore posturale della mano e movimenti oculari saccadici alterati. La risonanza magnetica (MRI), eseguita all’età di 18 anni, ha mostrato una lieve iperintensità della materia bianca periventricolare e un ingrossamento della cisterna magna. L’EMG ha rivelato una lieve neuropatia assonale sensorimotoria e una disfunzione autonomica. Durante l’esame, il paziente ha mostrato livelli adeguati di attenzione e concentrazione. La valutazione secondo i criteri DSM-IV per la diagnosi di ID ha documentato la presenza di un disturbo compulsivo-ossessivo. Il paziente ha riferito episodi di abbuffate, che si verificano durante la notte, e il fumo compulsivo (60 sigarette al giorno). Era sufficientemente autonomo e in grado di lavorare. Il suo QI globale era di 79 (livello borderline), senza discrepanza tra i test verbali (QI verbale = 79) e quelli di performance (QI di performance = 82). Ha dimostrato buone capacità di comprensione, ma basse attitudini nel ragionamento numerico e un vocabolario povero. L’attenzione selettiva e focalizzata, il controllo mentale e la flessibilità di risposta, come valutato dal test di Stroop, risultarono inadeguati.

Paziente 3

Il paziente 3 era una donna di 22 anni, la figlia minore del paziente 1. È nata a termine con taglio cesareo (peso 2.600 g). Ha pronunciato le prime parole a 18 mesi di età. È stata valutata per la prima volta all’età di 18 anni a causa di una lieve disabilità intellettuale che richiedeva un insegnante dedicato a scuola.

La valutazione clinica ha rivelato una facies grossolana con capelli nucali bassi, piccole fessure palpebrali, naso prominente, orecchie grandi e grande bocca piatta (Fig. 1a), come documentato nei casi 1 e 2. La valutazione neurologica ha rivelato un lieve tremore posturale della mano e normali movimenti oculari saccadici. I potenziali evocati visivi e BAEP (Brainstem Auditory Evoked Potentials) erano normali. L’esame audiometrico ha documentato una lieve ipoacusia neurosensoriale. L’EMG non ha mostrato alcun segno di neuropatia periferica e una lieve disfunzione autonomica. La risonanza magnetica ha mostrato una mega cisterna magna. Alla valutazione cognitiva e comportamentale, la paziente era generalmente collaborante e cooperativa. Durante i colloqui, mostrava spesso la propensione a dare risposte veloci e impulsive. La valutazione secondo i criteri del DSM-IV ha rivelato – come nei pazienti 1 e 2 – la presenza di impulsività (disturbo da acquisto compulsivo). La valutazione cognitiva ha documentato un QI borderline di 78, con una leggera discrepanza tra i subtest verbali e quelli di performance (QI verbale = 81; QI di performance = 76). Come documentato nel fratello, aveva buone capacità di comprensione, ma basse attitudini nel ragionamento numerico e scarso vocabolario. Inoltre, l’intuizione sociale, la percezione spaziale, il problem solving, il ragionamento logico e sequenziale apparivano limitati.

Paziente 4

La paziente 4 era una ragazza di 16 anni, figlia di due genitori sani non consanguinei. È nata a termine dopo una gravidanza senza problemi (peso alla nascita: 3.400 g, lunghezza alla nascita: 50 cm). La madre ha avuto un aborto spontaneo durante una precedente gravidanza.

La valutazione clinica ha documentato alcune caratteristiche dismorfiche, come la linea dei capelli bassa e i capezzoli molto distanziati. Nella scuola primaria è stato notato che aveva difficoltà di apprendimento associate a dislessia e discalculia. Le è stata diagnosticata una difficoltà visuo-pratica e un quoziente intellettivo completo all’estremità inferiore della gamma normale (77), con discrepanze significative tra i punteggi verbali (QI = 100) e di performance (QI = 59). Alla valutazione neuropsicologica il paziente ha rivelato bassa autostima, forte insicurezza e scarsa capacità di adattamento sociale. Episodi depressivi maggiori, insieme ad ansia e angoscia, e disorganizzazione comportamentale erano anche ben documentati. Le capacità di comunicazione scritta erano profondamente compromesse a causa di un’organizzazione visuospaziale carente e di una compromissione globale del movimento. Ha iniziato ad aumentare progressivamente di peso all’età di 6 anni e ha sviluppato un’amenorrea primaria all’età di 15 anni. Ha presentato l’ellarche e il pubarca all’età di 13 anni e la storia familiare di pubertà ritardata è stata riportata nel pedigree paterno. Sebbene il test di stimolazione GnRH abbia mostrato una risposta puberale di LH e FSH (picco di LH di 12,7 mU/ml, picco di FSH di 11 mU/ml), con una concentrazione di estradiolo (E2) di 40 pg/ml (valori puberali normali >15 pg/ml), i picchi di FSH e LH erano inferiori a quelli attesi per l’età, secondo l’immaturità funzionale dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. La risonanza magnetica cerebrale ha mostrato un segnale normale dell’ipofisi sia anteriore che posteriore, con un gambo ipofisario normale. La RM con contrasto ha evidenziato la presenza di un microadenoma (35 mm) al centro dell’ipofisi.

Paziente 5

Il paziente 5 era un bambino di 6 anni, figlio di due genitori sani non consanguinei. Suo padre soffriva di epilessia focale idiopatica dell’infanzia e dell’adolescenza, e la madre era sana. È nato a termine dopo una gravidanza senza problemi (peso alla nascita: 3.070 g, lunghezza alla nascita: 50 cm). Il probando aveva anche un fratello gemello eterozigote con valutazione neurologica normale, punteggio QI normale (88) e obesità.

Un lieve ritardo psicomotorio è stato riportato da quando il probando aveva solo 5 mesi. Un ritardo del linguaggio espressivo è stato rivelato a 2 anni di vita, con un linguaggio molto povero e semplice. Anche le capacità di autonomia personale (ad esempio l’addestramento alla toilette, l’abbigliamento di routine e l’uso delle posate) erano profondamente compromesse. All’età attuale il paziente aveva un coloboma bilaterale dell’iride e della coroide, la sindrome di Duane tipo 3 dell’occhio sinistro (Fig. 1a), ipotonia di entrambe le braccia e delle gambe e un disturbo di coordinazione dello sviluppo (DCD), come confermato dalla Batteria di Valutazione del Movimento per i Bambini (MABC), con un punteggio inferiore al 5° percentile. Il paziente presentava un QI borderline e richiedeva il supporto di un insegnante dedicato. Mancava inoltre di proattività nel gioco di relazione e nell’accesso all’espressione linguistica, caratterizzata da un linguaggio semplice con un vocabolario ridotto. L’esame strumentale mediante Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ha rivelato ipoplasia del corpo calloso, del vermis inferiore e del ponte, così come anomalie bilaterali del decorso del sesto nervo cranico.

Cariotipizzazione convenzionale e molecolare

Nei tre membri della famiglia affetti (pazienti 1-3), la cariotipizzazione e l’analisi array-CGH hanno rivelato una delezione interstiziale del cromosoma 21q di circa 10,6 Mb (chr21:21,754,822-32,380,347, hg38), ed escluso la presenza di qualsiasi altro squilibrio genomico (Tabella 1, Fig. 1b e c). Nel paziente 4, sia il cariotipo che l’array-CGH hanno rilevato una delezione più grande, che copre circa 14,5 Mb (chr21:13,048,294-27,532,614, hg38; Tabella 1, Fig. 1b e c). Nessun altro riarrangiamento cromosomico significativo è stato rivelato nel probando e i cariotipi GTG-banded dei genitori hanno mostrato un patrimonio cromosomico normale. Nel caso 5, l’array-CGH ha dimostrato due riarrangiamenti genomici: arr 21q11.2q21.3 (14.000.146-27.785.985)x1 (Tabella 1, Fig. 1b e c), e la tipica delezione di 220 kb sul cromosoma 16p11.2 (OMIM 613444), arr 16p11.2 (28.813.473-29.030.738)x1. I cariotipi GTG-banded dei genitori erano normali e l’analisi array-CGH ha confermato che la grande delezione 21q è apparsa de novo nel loro bambino. Al contrario, il riarrangiamento sul cromosoma 16 è stato rilevato anche nella madre e nel gemello eterozigote del probando. I dettagli molecolari e clinici dei nostri casi sono stati referenziati nel database ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar): Pazienti 1-3 (#SCV000239859), Paziente 4 (#SCV000239860), Paziente 5 (#SCV000239861).