Abstract

Questa serie di casi documenta l’esperienza locale utilizzando accelerato theta-burst stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) come un trattamento supplementare per la depressione sia nel disturbo depressivo maggiore (MDD) e disturbo bipolare (BD). Nove pazienti consenzienti (MDD = 7; BD = 2) hanno ricevuto ciascuno 20 sessioni accelerate theta-burst in 8 giorni. Il miglioramento è stato monitorato utilizzando il Centro per la depressione studi epidemiologici (CES-D) Scala e la Clinical Global Impression (CGI) Scala al basale, al giorno 5 e al giorno 8 del trattamento rTMS. Abbiamo eseguito un test Wilcoxon matched-pairs signed-rank per determinare se ci fosse una differenza nei punteggi dal basale al post-trattamento. I punteggi CES-D sono diminuiti significativamente dal basale al post-trattamento (Z = -2.547, p = 0.011) con cinque pazienti che hanno sperimentato almeno una riduzione del 50% dei sintomi sul CES-D. Anche i punteggi di gravità CGI sono diminuiti significativamente tra il basale e il post-trattamento (Z = -2,547, p = 0,011). L’effetto avverso più comunemente riportato è stato un leggero mal di testa, che durava alcune ore durante e dopo il trattamento rTMS. I risultati suggeriscono che il protocollo accelerato theta-burst rTMS per la depressione è ben tollerato con la maggior parte dei pazienti anche sperimentare un miglioramento sintomatico dal giorno 8.

Parole chiave: theta-burst stimolazione; TBS; Depressione; accelerato stimolazione magnetica transcranica ripetitiva; depressione bipolare; BP; trattamento resistente depressione.

Introduzione

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una tecnica di stimolazione cerebrale non invasiva che si basa sul principio dell’induzione magnetica.1,2,3 Come strumento di ricerca, TMS è stato ampiamente utilizzato per indagare il tempo di conduzione motoria, funzione motoria e patologia in una varietà di disturbi cerebrali.2,4 La stimolazione magnetica transcranica genera un campo elettromagnetico di grandezza sufficiente che alla fine si traduce in alterata attività neuronale nel tessuto corticale focale mirato.5 Quando gli impulsi vengono applicati ripetutamente, una modalità indicata come stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), TMS può modulare l’attività corticale oltre il periodo di stimolazione e quindi ha il potenziale per essere usato terapeuticamente. Negli ultimi anni la ricerca e l’uso clinico della rTMS nel trattamento dei disturbi neuropsichiatrici si sta espandendo.1,2,4,5

Un’ulteriore applicazione terapeutica della TMS include lo sviluppo della stimolazione theta-burst (TBS), in cui gli impulsi vengono erogati in un modello che simula il ritmo theta corticale del cervello.6,7 Durante la TBS, tre impulsi magnetici vengono erogati a distanza di 20 ms e ripetuti ogni 200 ms, generando un ritmo theta di 5 Hz con cambiamenti di eccitabilità corticale più robusti e a lungo termine.6 Simile ad altre applicazioni terapeutiche, l’esatto meccanismo d’azione della TBS deve ancora essere chiarito. Gli studi suggeriscono che gli effetti della TBS possono essere legati alla modulazione della trasmissione inibitoria degli interneuroni dell’acido γ-aminobutirrico (GABA) che influisce sulla plasticità sinaptica attraverso processi come la depressione a lungo termine (LTD) e il potenziamento a lungo termine (LTP).8 La TBS sembra avere alcuni vantaggi rispetto alle tradizionali modalità di rTMS, tra cui una durata più breve del trattamento e una minore intensità di stimolazione. Gli studi suggeriscono che gli effetti terapeutici sono generalmente sostenuti.6,7,8,9 Inoltre, la ricerca sostiene la sicurezza dell’applicazione della TBS e l’assenza di effetti avversi clinicamente significativi.7,9

Gli studi sull’applicazione della TBS intermittente accelerata (iTBS) per la depressione maggiore hanno dato risultati promettenti.10,11 Quando la rTMS viene applicata nel trattamento della depressione (sia unipolare che bipolare), viene più comunemente somministrata alla corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC).10,11,12,13 La DLPFC è coinvolta in complesse funzioni cognitive e comportamentali e, cosa importante per la depressione, svolge un ruolo essenziale nella rivalutazione o soppressione degli effetti negativi.12 Studi di neuroimaging funzionale implicano la DLPFC nella regolazione delle emozioni negative nella depressione.12 A causa dell’asimmetria funzionale osservata nei pazienti depressi, i protocolli rTMS somministrati nella depressione generalmente coinvolgono protocolli eccitatori alla DLPFC sinistra e protocolli inibitori alla DLPFC destra.12,13

I protocolli accelerati coinvolgono più sessioni di TBS al giorno rispetto alla sessione standard singola al giorno. Un recente studio crossover randomizzato, in doppio cieco e controllato con sham, incentrato sull’aumento dell’efficacia e sulla riduzione della durata della TBS in pazienti con depressione resistente al trattamento, ha dimostrato che 4 giorni di trattamento con TBS sulla DLPFC hanno prodotto un significativo miglioramento clinico che si estende fino a 2 settimane dopo il trattamento con TBS.11 Considerando i vantaggi pratici, in termini di riduzione della durata del trattamento e possibilmente di effetti più rapidi del trattamento, i protocolli accelerati possono potenzialmente migliorare l’utilità clinica della rTMS.

Internazionalmente, la ricerca sulle applicazioni cliniche della rTMS è in espansione; tuttavia, fino a poco tempo fa il trattamento rTMS era in gran parte non disponibile in Sud Africa. Il Dipartimento di Psichiatria dell’Università di Stellenbosch ora gestisce un servizio clinico e di ricerca rTMS disponibile per i pazienti sia del settore pubblico che privato (vedi Box 1). La seguente serie di casi illustrativi mira a documentare l’efficacia del protocollo accelerato theta-burst rTMS in pazienti con depressione unipolare o bipolare in Sud Africa. La serie di casi evidenzia l’efficacia a breve termine, la praticità e la sicurezza di un protocollo TBS accelerato. Esso fornisce informazioni sulla presentazione del paziente, la selezione del protocollo e gli esiti del trattamento e aggiunge al corpo limitato di ricerca sulla rTMS in Sud Africa.

BOX 1: Panoramica del servizio di trattamento di stimolazione magnetica transcranica ripetitiva fornito.

Metodi

Soggetti

Nove pazienti con diagnosi e documentato depressione resistente al trattamento, sia unipolare e disturbi bipolari (BDs), che sono stati inviati al servizio rTMS sono stati inclusi in questa serie di casi (vedi Tabella 1). Tutti i pazienti hanno firmato il consenso informato e l’approvazione etica è stata ottenuta dal comitato etico di ricerca sanitaria presso la Facoltà di Medicina e Scienze della Salute, Stellenbosch University (C18/05/01). Nessuno dei pazienti aveva documentato disturbi comorbidi e nessuno aveva controindicazioni al trattamento rTMS. Tutti i pazienti hanno continuato i loro regimi di trattamento corrente, con rTMS aggiunto come un trattamento aggiuntivo.

TABELLA 1: Soggetti e dati clinici.

Trattamento

Tutti i pazienti hanno ricevuto il protocollo iTBS accelerato per la depressione che consiste in tre impulsi magnetici consegnati 20 ms a parte e ripetutamente consegnati ogni 200 ms con conseguente ritmo theta 5 Hz sopra l’area DLPFC sinistra. L’intensità è stata impostata all’80% della soglia motoria (MT), e sono stati erogati 1782 impulsi per sessione, ciascuno della durata di circa 13 minuti. Il trattamento è stato somministrato con uno stimolatore MAG & More PowerMAG 100 rTMS e una doppia bobina PMD70-pCool figura-8. La bobina è stata posizionata a 45 ° angolo di targeting DLPFC sinistra, 5.5 cm parasagittale anteriore al hotspot motore.

Sessioni di trattamento sono stati organizzati in base alla disponibilità di entrambi l’amministratore TMS e paziente e visite così si è verificato in diversi momenti della giornata su un totale di giorni 8 (distribuiti su 2 settimane). La prima visita, della durata di circa un’ora, ha comportato l’identificazione di punti di riferimento anatomici come da procedura standard rTMS, determinazione MT utilizzando un dispositivo di elettromiografia (EMG) e la somministrazione di una singola sessione rTMS theta-burst. Nei giorni 2 e 3, i pazienti hanno ricevuto due sessioni rTMS theta-burst con una pausa di sicurezza di 20 minuti tra le sessioni, con conseguente visita di circa un’ora. I giorni da 4 a 8 sono stati caratterizzati da tre sessioni rTMS theta-burst al giorno, sempre con una pausa di sicurezza di 20 minuti tra le sessioni, con conseguente visita della durata di circa 90 minuti. La pausa di 20 minuti tra le sessioni rTMS dai giorni 2 a 8 è stato incorporato in conformità con le procedure di sicurezza del protocollo rTMS.10

Abbiamo progettato un protocollo che ha aumentato il numero di sessioni al giorno gradualmente per valutare la sicurezza individuale e migliorare la tollerabilità. Ogni paziente ha ricevuto collettivamente 20 sessioni di rTMS theta-burst. Il miglioramento è stato monitorato al basale e al giorno 5 e al giorno 8 del trattamento utilizzando la Centre for Epidemiological Studies Depression (CES-D) Scale e la Clinical Global Impression (CGI-S) Scale. I pazienti sono stati interrogati quotidianamente sugli eventi avversi.

Analisi statistica

Un test non parametrico Wilcoxon matched-pairs signed-rank è stato utilizzato per determinare se ci fosse una differenza significativa nei punteggi tra ogni punto temporale (Tempo 1 = basale, Tempo 2 = giorno 5, e Tempo 3 = giorno 8). I rispondenti sono stati definiti come quelli con almeno una riduzione del 50% dei punteggi CES-D tra il basale e il tempo 3.

Considerazioni etiche

Tutti i pazienti hanno firmato il consenso informato e l’approvazione etica è stata ottenuta dal comitato etico della ricerca sanitaria presso la Facoltà di Medicina e Scienze della Salute, Stellenbosch University (C18/05/01).

Risultati

Un totale di nove pazienti sono stati inclusi in questa serie di casi (sette femmine e due maschi, età media = 40,67, deviazione standard = 8,79). Sette dei nove pazienti avevano un disturbo depressivo maggiore, mentre il resto era riferito con BD (episodio attuale di depressione maggiore). C’è stata una diminuzione dei punteggi di depressione misurati dal CES-D dal tempo 1 (M = 39,67; s.d. = 12,11) al tempo 2 (M = 22,67; s.d. = 13,15) e dal tempo 2 al tempo 3 (M = 19,89; s.d. = 11,85). La riduzione dei punteggi CES-D dal Tempo 1 al Tempo 2 (Z = -2.668, p = 0.008) e dal Tempo 1 al Tempo 3 (Z = -2.547, p = 0.011) ma non dal Tempo 2 al Tempo 3 (Z = -1.342, p = 0.180) era significativa. Cinque dei nove partecipanti erano responders con una riduzione media del punteggio CES-D del 50,1%. Il punteggio medio di gravità CGI era 4,44 (s.d. = 0,88) al tempo 1, 2,11 (s.d. = 0,60) al tempo 2, e 3,11 (s.d. = 1,66) al tempo 3. Ancora una volta il miglioramento del punteggio CGI-S dal tempo 1 al tempo 2 (Z = -2,530, p = 0,011) e dal tempo 1 al tempo 3 (Z = -2,547, p = 0,011) ma non dal tempo 2 al tempo 3 (Z = -1,342, p = 0,180) era significativo. L’effetto avverso più comunemente segnalato era lieve mal di testa durante e dopo il trattamento rTMS della durata di poche ore.

Discussione

Questa era una piccola serie di casi senza un braccio di controllo, tuttavia, secondo la nostra conoscenza questo è il primo rapporto documentato sull’uso di rTMS in Sud Africa. I risultati sono promettenti come tutti i pazienti, escluso uno, sperimentato miglioramento sintomatico al termine del trattamento.

Simile ad altri studi, i pazienti inclusi in questa serie ricevuto rTMS come un trattamento aggiuntivo al loro regime di trattamento farmacologico stabilito.14,15,16 Inoltre, i nostri risultati indicano che la più grande differenza clinica si è verificato tra il basale e il giorno 5, fornendo un motivo sostenuto per raccomandare un minimo di 5 giorni di trattamento (11 sessioni accelerate rTMS) nella nostra impostazione. I nostri risultati sono coerenti con altri studi per quanto riguarda l’efficacia del trattamento rTMS theta-burst per la depressione resistente al trattamento.10,11,17

Il protocollo accelerato si traduce anche in una diminuzione della durata complessiva del trattamento, che si è tradotto in una diminuzione del costo del trattamento e una diminuzione del tempo lontano dal lavoro per i pazienti. I protocolli accelerati di TBS possono offrire vantaggi in termini di una risposta più rapida e una durata più breve del trattamento, migliorando così il rapporto costo-efficacia e la praticità. Infine, i pazienti coinvolti in questa serie documentata hanno sperimentato pochi effetti collaterali, il più comunemente riportato è un lieve mal di testa. Pertanto, il protocollo accelerato theta-burst sembra essere ben tollerato dai pazienti.10 Anche se la TBS sembra avere una sicurezza e una tollerabilità simili ai protocolli rTMS tradizionali, teoricamente comporta un rischio maggiore a causa della stimolazione a raffica di frequenza più elevata. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire i meccanismi alla base degli effetti meccanici della TBS e per stabilire i parametri ideali del protocollo.

I risultati qui riportati provengono da una serie di casi e sono necessari ulteriori studi randomizzati controllati ben progettati per dimostrare l’efficacia. Tuttavia, i pazienti che si rivolgono al servizio rTMS sono in gran parte resistenti o refrattari al trattamento, e quindi la serie di casi illustra l’utilità di un protocollo TBS accelerato in casi clinici del mondo reale.

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