Mentre tutti invecchiamo, pochi di noi vogliono sembrare vecchi come siamo. Oggi gli americani spendono miliardi di dollari per contrastare gli effetti dell’invecchiamento. Mentre l’invecchiamento naturale è inevitabile, tutti invecchiamo. Tuttavia, una componente importante del processo di invecchiamento è il fotoinvecchiamento, o l’invecchiamento o l’aspetto dell’invecchiamento che si verifica come risultato dell’esposizione al sole, sovrapposto all’invecchiamento cronologico. Mentre l’invecchiamento naturale è in gran parte un processo genetico che porta a cambiamenti a livello cellulare, il fotoinvecchiamento è un processo che esacerba gli effetti dell’invecchiamento naturale, crea ulteriori problemi attraverso la degenerazione cellulare e il danno cellulare, ha un impatto drammatico sull’aspetto della pelle e può anche portare a tumori. “Abbiamo tutti familiarità con la bellezza e la giovinezza, la pelle liscia e piena e tesa, senza macchie, traslucida nel suo aspetto”, dice Steven Mandy, M.D., professore clinico di dermatologia, Università di Miami. “Ma quando la pelle invecchia, l’epidermide e il derma si assottigliano. Ci sono teleangectasie, dispigmentazioni, cambiamenti maligni, lipodistrofia e perdita di elasticità. Tutti questi fattori contribuiscono a creare l’aspetto invecchiato, e non c’è dubbio che il photoaging accelera questo processo in modo significativo”. Entrare sotto la pelle: Uno sguardo al fotodanneggiamento Secondo Barbara Gilchrest, M.D., Professore e Cattedra di Dermatologia alla Boston University School of Medicine, l’invecchiamento della pelle è una combinazione di due processi che cambiano la pelle dalla pelle molto liscia, intatta e altamente funzionale di un individuo giovane alla pelle molto alterata e disfunzionale dell’adulto anziano: i cambiamenti clinici, istologici e fisiologici che si verificano naturalmente quando la pelle invecchia, e il fotoinvecchiamento in cui questi cambiamenti sono aggravati dal danno solare. Anche se le funzioni della pelle possono diminuire di oltre il 50% nel corso della vita, l’invecchiamento intrinseco ha un impatto relativamente minore sull’aspetto della pelle. Al contrario, il fotoinvecchiamento ha un impatto maggiore sull’aspetto della pelle. Inoltre, l’esposizione cronica al sole compromette ulteriormente praticamente ogni funzione, oltre ad essere intimamente legata alla foto-cancerogenesi. “Confrontate la pelle protetta dal sole del seno di una donna di 60 anni, che è molto liscia e difficile da distinguere dalla pelle di un individuo molto più giovane, con il dorso delle mani, che è iperpigmentato, ruvido e costellato di crescite pre-maligne”, dice il dottor Gilchrest. “I cambiamenti che si vedono con il fotoinvecchiamento dipendono molto dalla capacità della pelle dell’individuo di far fronte ai danni solari nel corso degli anni e alcuni sono molto più bravi di altri a resistere e a riprendersi dall’insulto solare”. Gli individui che non riescono a gestire molto bene questo insulto solare sperimentano vari cambiamenti mutazionali e displastici, tra cui lentiggini, nevi e vari cambiamenti pre-maligni e maligni. Queste persone sperimenteranno anche atrofia epidermica, atrofia dermica, perdita di pigmentazione e pseudo cicatrici. Inoltre, gli studi dimostrano che il fumo aggrava gli effetti del fotoinvecchiamento. Come influisce la luce del sole sulla pelle? Secondo il dottor Gilchrest, le radiazioni ultraviolette causano cambiamenti significativi alle cellule della pelle, compresi i danni al DNA. Lavori recenti suggeriscono che i danni acuti al DNA, per esempio i fotoprodotti indotti dai raggi UV o l’esidazione delle basi del DNA, possono interrompere temporaneamente la normale configurazione dei cromosomi e, in particolare, possono interrompere il ciclo dei telomeri alle estremità dei cromosomi, portando alla segnalazione di danni al DNA attraverso la proteina soppressore del tumore p53. A seconda del tipo di cellula e della gravità del danno, le radiazioni UV tenderanno a spingere le cellule a subire l’apoptosi o a entrare in uno stato di senescenza, entrambi meccanismi riconosciuti di prevenzione del cancro. Un danno minore promuove varie risposte adattative di differenziazione, come l’abbronzatura. È interessante notare che la divisione cellulare seriale che si verifica nella pelle nel corso del tempo e che è spesso promossa durante la fase di recupero iperplastico delle lesioni UV, alla fine porta anche al ciclo dei telomeri in seguito alla rottura e alla segnalazione attraverso la stessa via di danno al DNA che coinvolge p53. Sembra quindi che il fotoinvecchiamento sia veramente una forma di invecchiamento accelerato o precoce in cui le mutazioni indotte dai raggi UV in molti geni modificano il quadro clinico risultante dal solo invecchiamento basato sui telomeri. Inoltre, molti esperti ritengono che un importante meccanismo complementare nell’invecchiamento sia il danno ossidativo cumulativo, conseguenza del metabolismo aerobico, che è noto per danneggiare il DNA. Ed è stato dimostrato sperimentalmente che sotto stress ossidativo, le cellule senescono più rapidamente. “Se guardiamo al danno solare cronico, sappiamo che l’irradiazione UVB introduce timina e dimeri e altri dimeri di ciclobutano pirimidina, che poi possono produrre mutazioni in sequenze codificanti nel DNA dando origine, per esempio, a mutazioni di firma nella p53”, dice il dottor Gilchrest. “Quando si verificano mutazioni in un numero sufficiente di geni regolatori chiave prima che la risposta di senescenza o apoptosi sia innescata, il cancro ne risulta”. I fotoni UVA sono anche implicati nelle mutazioni del DNA che portano al cancro, e gli UVA sono anche implicati nel fotoinvecchiamento e si crede che agiscano principalmente in modo indiretto attraverso il danno ossidativo. Come notato sopra, i residui ossidati del DNA possono anche spingere la segnalazione attraverso il meccanismo di riconoscimento dei danni ai telomeri. “Con questo in mente, suggerirei che la terapia, almeno quella medica, dell’invecchiamento e del fotoinvecchiamento deve logicamente ridurre i danni al DNA attraverso l’uso di protezioni solari e la protezione contro i danni ossidativi attraverso approcci antiossidanti”, dice il dottor Gilchrest. “Penso che nel prossimo decennio vedremo anche approcci che impiegano il miglioramento di questi meccanismi protettivi innati del DNA all’interno delle cellule”. L’effetto del fotoinvecchiamento sul collagene Oltre al danno genetico, John Voorhees, M.D., professore e presidente di dermatologia all’Università del Michigan, ha condotto studi che hanno dimostrato l’effetto dannoso che l’esposizione al sole può avere sul blocco fondamentale della pelle – il collagene. “La maggior parte della proteina del derma è il collagene di tipo 1, che conferisce la forma, la funzione e la forza della pelle”, dice il dottor Voorhees. “L’esposizione cronica al sole provoca una diminuzione temporanea del contenuto di collagene della pelle. Quando questa esposizione si verifica su base ripetitiva per molti anni, la pelle non può recuperare e i livelli di collagene non tornano alla normalità”. La luce UV genera radicali idrossili. Questo radicale idrossile, oltre a danneggiare il DNA, attiva la tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico e attiva tre moduli: ERK, JNK e P38. JNK è molto importante nell’invecchiamento naturale, mentre ERK è importante nel photoaging. “In entrambi i casi abbiamo l’attivazione della proteina attivatrice 1, che attiva la collagenasi, che degrada il derma della pelle umana quando è esposta al sole”, dice il dottor Voorhees. “Inoltre, gli UV attivano la collagenasi e la gelatinasi, che rompe il collagene che si aveva già”. Gli UV bloccano il recettore TGF beta n. 2 spegnendo il gene che codifica per questo recettore, e questo, a sua volta, lo rende non funzionale. Se non c’è, non può attivare il promotore del pro-collagene, con conseguente riduzione della formazione di collagene. Quindi, sia l’aumento della distruzione che la riduzione della formazione di collagene collaborano a causare il fotoinvecchiamento. Le lesioni croniche da raggi UV creano collagene frammentato e disorganizzato nel derma, portando a un’alterazione della trasduzione del segnale che compromette la capacità del fibroblasto di percepire la sua situazione rispetto alla matrice extracellulare – il collagene e le altre macromolecole nel derma della pelle umana. Negli studi, i fibroblasti rimossi da aree esposte al sole potrebbero essere indotti a produrre collagene allo stesso livello dei fibroblasti rimossi dalla pelle protetta dal sole. Questo significa che il meccanismo di produzione del collagene nella pelle esposta al sole rimane intatto, ma per qualche motivo non produce collagene. “Sappiamo che un fibroblasto che è teso, e in quella situazione produce collagene, ha poca o nessuna collagenasi”, dice il dottor Voorhees. “Ma quando un fibroblasto è rilassato, produce poco collagene e fa molta collagenasi, che è quello che troviamo nella pelle cronicamente fotoinvecchiata”. Trattamento della pelle fotoinvecchiata Uno dei migliori approcci per combattere il fotoinvecchiamento è la prevenzione, e con la prevenzione, si parla di evitare il più possibile l’esposizione ai raggi UV, e se si deve stare al sole, è importante usare efficacemente creme solari, abiti protettivi e cappelli. Altri approcci per prevenire il fotoinvecchiamento includono l’uso di acido retinoico o qualche altro retinoide, che può ridurre il livello di rottura del collagene nella pelle. Anche gli antiossidanti possono giocare un ruolo riducendo la quantità di ossidi che possono essere trasformati in dannosi radicali idrossili, che possono danneggiare il DNA e le molecole proteiche. “Abbiamo provato una varietà di antiossidanti. Uno di questi è il Mucomyst, un farmaco che forma glutatione, un antiossidante solubile in acqua, quando viene applicato sulla pelle”, dice il dottor Voorhees. “Questi antiossidanti non sono stati approvati per l’uso negli esseri umani, e nessuno è stato studiato in modo da poter trarre conclusioni sull’efficacia nell’uomo”. Il trattamento tradizionale della pelle fotoinvecchiata prevede procedure, come abrasioni topiche, trattamenti laser e di luce pulsata intensa, così come l’applicazione di terapie vitaminiche, che possono aiutare a ripristinare un aspetto più giovane della pelle. Mitchel P. Goldman, M.D., direttore medico di La Jolla Spa MD e professore clinico associato di dermatologia presso l’Università della California, San Diego, utilizza le fototerapie per ringiovanire la pelle fotodanneggiata. Tra gli strumenti che utilizza ci sono il laser a luce pulsata intensa di Lumenis, il laser Cool Touch e il laser a colorante pulsato V-Star. “Per riparare veramente la pelle fotodanneggiata, oltre a ringiovanire la superficie della pelle, è necessario andare sotto la superficie e rimodellare il derma”, dice il dottor Goldman. “Usiamo i nostri dispositivi per stimolare la formazione di nuovo collagene. Il laser stimola i fibroblasti a migliorare la produzione di collagene producendo una matrice più ben organizzata”. Il laser Cool Touch è un laser a infrarossi che agisce passando proprio attraverso l’epidermide. Con questo laser, un impulso criogenico raffredda la pelle a 0 gradi e poi l’impulso laser passa attraverso la pelle e la riscalda a un livello sub-dannoso di 45 gradi centigradi, e la temperatura della pelle torna normale. Il calore scende nel derma papillare superficiale. Questo stimola poi i fibroblasti. D’altra parte, la luce pulsata intensa è usata principalmente per correggere problemi di pigmentazione e teleangectasie. “La maggior parte dei chirurghi laser combinano questi due diversi dispositivi per correggere i diversi problemi di fotodanneggiamento”, dice il dottor Goldman. Recentemente, il Dr. Goldman sta avendo successo nel combinare le terapie laser con prodotti chimici topici, simili alla terapia ALA PDT. “Il nostro approccio non è quello tradizionale, che la maggior parte dei pazienti non tollererebbe a causa del tempo necessario”, dice il dottor Goldman. “Quello che facciamo è mettere l’ALA per 1 ora, e poi trattiamo i nostri pazienti con la luce pulsata intensa”. Il Dr. Goldman vede prove istologiche della formazione di nuovo collagene nei suoi pazienti, compreso un ispessimento del derma con nuovo collagene e una ripolarizzazione o normalizzazione del modello di cresta e dell’epidermide dopo le biopsie. I suoi trattamenti hanno come risultato un aumento del numero di fibre elastiche e una normalizzazione dell’epidermide. “Abbiamo scoperto che c’è stato un miglioramento assoluto della struttura della pelle e l’eliminazione delle teleangectasie e della pigmentazione praticamente in tutti i nostri pazienti”, dice il dottor Goldman. “La pelle ha un aspetto più liscio, anche se è molto difficile da misurare quantitativamente, sembra esserci una diminuzione delle dimensioni dei pori, e c’è una diminuzione delle lentiggini, insieme alle teleangectasie. Si può vedere un miglioramento dopo uno, due o tre trattamenti. Questo miglioramento con il trattamento combinato ALA IPL produce risultati equivalenti a tre o quattro trattamenti IPL da soli”. Il Dr. Goldman avverte che i pazienti devono essere informati dei possibili effetti collaterali, tra cui ipopigmentazione, croste temporanee e lievi e impronte eritematose e rettangolari. La maggior parte degli effetti collaterali, che si verificano in meno del 5% dei pazienti, richiedono da 1 a 2 settimane per risolversi, a seconda della pelle del paziente. Quindi, quanto possono essere realmente efficaci questi trattamenti? “Ci stiamo avvicinando ai modi in cui possiamo misurare il miglioramento in modo da poter effettivamente abbinare la pelle danneggiata dal sole a quella non danneggiata dal sole”, dice il Dr. Goldman. “Utilizzando il sistema Primos, analizziamo le immagini in 3D, e con il sistema Canfield Visia misuriamo le imperfezioni della luce ultravioletta e visibile sulla pelle. Questi sistemi ci permettono di vedere un miglioramento definito, misurabile a 1 mese e poi a 2 mesi. Possiamo anche guardare la rugosità, così come le linee sottili e grossolane, e cercare di vedere qualche tipo di miglioramento misurandolo con questi sistemi”. Vitamine e pelle fotodanneggiata A volte la riparazione del fotodanneggiamento è solo l’inizio del processo di ripristino della pelle fotoinvecchiata. Per ringiovanire veramente, un medico deve guardare non solo la pelle ma anche il grasso, il muscolo e le strutture dure sottostanti quando cerca di ringiovanire un paziente. “Abbiamo visto pazienti che si sottoponevano a importanti interventi di resurfacing, peeling de-chimico, dermoabrasione o resurfacing laser al biossido di carbonio, e anche se avevano un aspetto migliore, di certo non sembravano tanto migliori”, dice Richard Glogau, M.D., professore clinico presso l’Università della California a San Francisco. “La ragione è che è stato affrontato solo un aspetto del problema. Il laser fondamentalmente si prende cura della struttura e della qualità della pelle, ma non fa nulla per il volume dei compartimenti sotto la pelle o la muscolatura”. I medici hanno spesso bisogno di trattare non solo il fotodanneggiamento, ma anche l’effetto sui tessuti sottostanti. Quando il viso invecchia e perde la rotondità e la pienezza del contorno che deriva da quantità normali di grasso sottocutaneo, tutto si appiattisce nel viso, e i pazienti perdono volume e i bei contorni rotondi. “Anche se si tratta solo di un fotodanneggiamento, siamo di nuovo alle quattro R: rilassare, riempire, drappeggiare di nuovo e riaffiorare”, dice il dottor Glogau. Un altro approccio per riparare i danni causati dall’esposizione cronica al sole prevede l’uso di vitamine. Secondo Leslie Baumann, M.D., professore e direttore dell’Università di Miami Cosmetic Center, la vitamina E può proteggere i lipidi di membrana dalla perossidazione, che può ridurre i radicali liberi dopo l’esposizione ai raggi UV. Il Dr. Baumann avverte, tuttavia, che non c’è alcuna prova dell’effetto della vitamina E sulle rughe. “In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, abbiamo trovato che nel 90% dei pazienti, la cicatrice trattata con la vitamina E non era diversa o peggiore”, dice il dottor Baumann. “Tuttavia, il 33% dei pazienti ha sviluppato una grave dermatite da contatto”. La niacinamide (nicotinamide), che è una delle vitamine del gruppo B, è un precursore della niacina e non può essere prodotta dalle cellule della pelle. Funziona come componente centrale del coenzima 1 e del coenzima 2. Questi coenzimi donano o accettano ioni idrogeno in reazioni di riduzione di ossidazione vitali. Per questo motivo, ci sono molti effetti con la niacinamide. “La niacinamide è necessaria per riparare il DNA causato dall’esposizione agli UVA”, dice il dottor Baumann. “Gli studi dimostrano che le cellule impoverite di niacina hanno dimostrato di avere instabilità genomica. Quindi penso che ci siano dati convincenti che la niacina e la niacinamide sono importanti per la riparazione del DNA”. Il Dr. Baumann afferma anche che gli studi mostrano che la nicotinamide topica applicata alla pelle dei topi ha portato a una diminuzione del 70% dei tumori della pelle indotti dai raggi UV e a una prevenzione quasi completa della foto soppressione immunitaria, ma non ci sono informazioni sulla sua capacità di penetrare nella pelle umana. Uno studio ha mostrato che la nicotinamide aumenta la biosintesi delle ceramidi e di altri lipidi dello strato corneo, che è importante nella barriera di permeabilità. Un altro studio mostra che la niacinamide può ridurre la pigmentazione cutanea e la soppressione del trasferimento del melanasoma. Conclusione Esiste una varietà di strategie di ringiovanimento per restituire un aspetto giovanile alla pelle più vecchia, dai prodotti topici, come i retinoidi, ai prodotti iniettabili, come il Botox e il collagene. Ci sono tecnologie non ablative, nuove tecnologie della luce e resurfacing di vari tipi, da peeling acidi, dermoabrasioni e laser. Tutti questi approcci possono essere utilizzati per restituire alla pelle fotodanneggiata un aspetto più giovane e sano. “Noi ringiovaniamo perché c’è un pregiudizio sociale e un disprezzo verso un aspetto invecchiato”, dice il Dr. Mandy. “La bellezza implica salute e vitalità, significato e rilevanza. Quindi la bellezza è importante. Promuove il piacere, attira l’attenzione, spinge all’azione e assicura la sopravvivenza dei nostri geni”
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