Alai

I nostri obiettivi a lungo termine sono di studiare i meccanismi di secrezione e le azioni della secretina e della colecistochinina (CCK) per capire meglio la fisiologia e la fisiopatologia dei due ormoni intestinali. Questa proposta è quella di testare due ipotesi principali: 1) il rilascio di secretina e colecistochinina sono mediati luminalmente da fattori di rilascio secreti dalla mucosa intestinale piccola superiore e le azioni dei due ormoni sulla secrezione esocrina pancreatica sono controllate dagli ormoni dell’isolotto pancreatico tra cui insulina, polipeptide pancreatico, somatostatina e glucagone. Il succo pancreatico o le proteasi nell’intestino tenue superiore sopprimono il rilascio di CCK e/o secretina e la secrezione esocrina pancreatica nella fase interdigestiva e/o intestinale. La regolazione del feedback del pancreas esocrino osservata nei ratti, nei cani e nell’uomo è risultata essere ormonalmente mediata. Queste osservazioni hanno suggerito la presenza di fattori di rilascio sensibili alla tripsina per i due ormoni. I fattori di rilascio si trovano nella secrezione intestinale superiore del ratto come peptidi sensibili alla tripsina. La presenza di questi fattori sarà confermata ulteriormente nel ratto e nel cane. In primo luogo, il fattore di rilascio della secretina (S-RF) sarà isolato dal perfusato acido intestinale o dall’estratto di ratti e cani e purificato fino all’omogeneità. La loro struttura primaria sarà determinata. Successivamente, i fattori di rilascio della CCK (CCK-RF) saranno isolati e purificati, e la loro struttura sarà determinata. Entrambi i fattori saranno sintetizzati su misura e sarà sviluppato il loro specifico dosaggio radioimmunologico. Il meccanismo di rilascio di S-RF o CCK-RF e le loro azioni in vivo e in vitro saranno quindi studiati. Nei ratti coscienti, l’immunoneutralizzazione dell’insulina circolante con un siero di coniglio anti-insulina sopprime completamente la secrezione pancreatica esocrina stimolata da un pasto liquido o da secretina esogena e CCK-8. Sopprime anche il rilascio di secretina e CCK. L’effetto dell’insulina sulle azioni della secretina e della CCK sarà studiato nei ratti, nei cani e nell’uomo, nonché negli animali e nei pazienti con diabete mellito. Lo studio sarà esteso a modelli di pancreas perfuso isolato di ratti e cani normali e diabetici per chiarire il meccanismo d’azione dell’insulina e i ruoli di 3 ormoni pancreatici inibitori sul pancreas esocrino. Lo studio proposto arricchirà la conoscenza fondamentale della fisiologia e della fisiopatologia della secretina e della CCK e della funzione esocrina pancreatica, e ci aiuterà anche a gestire meglio i pazienti con funzione digestiva e assorbente compromessa e il diabete.