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RATIONALE E BACKGROUND:

I grandi passi avanti nella cura chirurgica delle lesioni traumatiche e delle ustioni negli ultimi decenni hanno permesso la sopravvivenza di ferite che in precedenza sarebbero state fatali. Sulla scia di questi progressi, sono emerse nuove sfide nella gestione degli aspetti cronici di queste lesioni. Tra queste, la cicatrice ipertrofica rimane una delle nostre più grandi sfide irrisolte. Le cicatrici ipertrofiche sono un tipo di cicatrice patologica che si forma comunemente dopo una lesione traumatica, caratterizzata da un’eccessiva deposizione di collagene durante il processo di guarigione della ferita che si traduce nell’aspetto di una cicatrice irregolare e in rilievo. Queste cicatrici sono il tipo di cicatrice più comune che si forma dopo una ferita da ustione, con un’incidenza che arriva al 70%. Oltre al loro aspetto sgradevole, le cicatrici ipertrofiche possono presentare sintomi debilitanti tra cui dolore, prurito e limitazione dei movimenti nelle articolazioni vicine. Questi sintomi spesso persistono molto tempo dopo che la ferita iniziale è guarita, con effetti profondi e duraturi sulla qualità della vita del paziente. La stigmatizzazione che circonda l’apparizione delle cicatrici ipertrofiche aggiunge ai loro effetti fisici elementi psicosociali che sono particolarmente significativi nella vulnerabile popolazione pediatrica. La maggior parte dei bambini affetti sono soggetti a bullismo a causa delle loro cicatrici e molti sperimentano un aumento dei tassi di ansia, depressione, stress traumatico e problemi comportamentali. Anche i genitori dei bambini colpiti sperimentano stress elevato, sintomi depressivi e senso di colpa. L’impatto profondo e multidimensionale delle cicatrici ipertrofiche richiede metodi di trattamento migliori per preservare la qualità della vita dei pazienti.

Le attuali modalità di trattamento delle cicatrici sono limitate, soprattutto quando si tratta di migliorare l’aspetto delle cicatrici ipertrofiche. Questa carenza evidenzia la necessità di sviluppare nuovi approcci sicuri ed efficaci che colmino il divario tra i metodi conservativi con efficacia limitata e le misure invasive con maggiori rischi per i pazienti, come la chirurgia, il trattamento laser e l’iniezione di corticosteroidi. Negli ultimi anni, l’avvento della tecnologia di resurfacing laser frazionale ablativo (AFL) ha mostrato una grande promessa nel soddisfare questa necessità con la sua combinazione unica di sicurezza ed efficacia. La tecnologia AFL riempie il vuoto tra i laser non ablativi più blandi, che lasciano la pelle intatta, e i laser completamente ablativi più aggressivi che rimuovono l’epidermide dell’intera superficie trattata. Mentre i laser completamente ablativi possono produrre risultati drammatici, la grande area di ablazione porta a tempi di recupero prolungati e a un aumento del rischio di complicazioni come discromie, infezioni e cicatrici. Al contrario, gli AFL dividono il raggio laser per colpire un modello disperso della superficie della pelle, vaporizzando precise colonne discontinue di tessuto all’interno di numerose aree più piccole denominate zone di trattamento microscopiche (MTZ). Ferendo solo una “frazione” della pelle, il tessuto sano che circonda le MTZs si rigenera rapidamente e sostituisce il tessuto danneggiato. I moderni AFL con tecnologia ultra-pulsata raggiungono un’efficacia ancora maggiore emettendo il laser in rapidi impulsi ad alta energia per limitare il riscaldamento dei tessuti adiacenti. Confinando l’area di trattamento a zone precise, gli AFL possono ottenere un’ablazione dei tessuti molto più profonda rispetto ai laser completamente ablativi, minimizzando al contempo i danni collaterali ai tessuti circostanti per massimizzare l’effetto terapeutico.

Gli studi che hanno coinvolto gli AFL hanno riportato un’incidenza complessiva significativamente ridotta di complicazioni, comprese quelle comunemente associate all’ablazione laser non frazionata: discromia, infezione e cicatrici. La discromia sotto forma di iper- o ipopigmentazione della pelle trattata con il laser è forse l’effetto collaterale più comune che è stato osservato, soprattutto nei pazienti con tipi di pelle più scura. Notevolmente, usando l’ablazione frazionata, l’incidenza della discromia è virtualmente evitata. Oltre a una riduzione dei tassi di complicanza complessivi, il dolore post-operatorio associato alla terapia AFL è generalmente lieve e ben gestito anche con analgesici non oppioidi. L’anestesia generale rimane il consenso clinico per evitare il dolore intraoperatorio e quindi sarà implementato in questo studio. Nel complesso, gli AFL sono uno strumento potente che può ottenere una risposta di rimodellamento dermico molto più robusto rispetto ai laser non ablativi, riducendo notevolmente il rischio di effetti avversi e di guarigione ritardata visto con i laser completamente ablativi e altri trattamenti cicatriziali più invasivi.

Studi recenti hanno esaminato il potenziale utilizzo degli AFL per trattare le cicatrici ipertrofiche con risultati molto promettenti, documentando notevoli miglioramenti in molteplici aspetti della patologia della cicatrice. In un ampio studio di coorte prima-dopo, il trattamento delle cicatrici ipertrofiche utilizzando un AFL ha portato a un sostanziale miglioramento della pigmentazione, dell’eritema, della duttilità e dello spessore, come misurato dal gold standard Vancouver Scar Scale (VSS). Gli autori di questo studio hanno riportato una notevole riduzione da 10,4 a 5,2 sulla VSS all’interno di una coorte diversa di pazienti pediatrici e adulti. Uno studio più recente che si è concentrato esclusivamente sul trattamento delle cicatrici da ustioni pediatriche con l’AFL ha anche riportato un miglioramento significativo con una riduzione del 23% del punteggio da 89,6 a 69,2 sulla Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS). La POSAS è simile alla VSS, ma integra in modo unico la valutazione delle cicatrici da parte dell’osservatore con la valutazione riportata dal paziente, compresa la valutazione senza precedenti del dolore e del prurito. I ricercatori useranno POSAS insieme a SCAR-Q, una nuova scala di cicatrici che è stata recentemente sviluppata per fornire risultati più dettagliati riferiti dal paziente e una valutazione unica dell’impatto psicosociale delle cicatrici.

La sicurezza e l’efficacia dimostrata del resurfacing AFL è particolarmente interessante per l’applicazione nella popolazione pediatrica. Nonostante i promettenti rapporti iniziali, rimane la necessità di espandere l’evidenza di alto livello e sviluppare parametri di trattamento laser ottimali per i pazienti. Gli studi esistenti si basano principalmente su scale soggettive di valutazione delle cicatrici per valutare i risultati dei pazienti e pochi hanno incluso vere misurazioni oggettive per integrare i loro dati soggettivi. Mentre le scale di valutazione delle cicatrici sono popolari e ampiamente accettate sia nella ricerca che nella pratica clinica, la soggettività intrinseca limita la loro affidabilità e significatività senza dati oggettivi. Come tale, c’è un netto bisogno di incorporare più misurazioni oggettive negli studi futuri. Questo studio proposto mira a rispondere a questa esigenza utilizzando dispositivi di misurazione oggettivi convalidati insieme a una serie di misure soggettive per valutare meglio l’efficacia degli AFL nel trattamento delle cicatrici ipertrofiche pediatriche. È stato dimostrato che i dispositivi di misurazione oggettivi producono un’affidabilità inter-rater molto migliore rispetto alle scale soggettive per le cicatrici, fornendo dati essenziali per esaminare più precisamente i cambiamenti delle cicatrici nel corso del periodo di studio e confermare i risultati soggettivi. In questo studio, i ricercatori useranno un dispositivo chiamato Cutometer per misurare le proprietà viscoelastiche delle cicatrici (elasticità e fermezza). Con dati più completi, il nostro intento è quello di integrare e costruire sugli sforzi recenti per informare ulteriori sviluppi e facilitare l’integrazione dell’AFL nel moderno paradigma di trattamento delle cicatrici.

OBIETTIVO DELLO STUDIO:

In questo studio, i ricercatori mirano a valutare l’efficacia del trattamento laser frazionato CO2 ablativo delle cicatrici ipertrofiche nei bambini e definire una serie di parametri di trattamento laser per sviluppare un protocollo di trattamento che massimizzi la sicurezza e l’efficacia della terapia AFL nella popolazione pediatrica.

OBIETTIVI DELLO STUDIO:

1. Determinare se il trattamento laser CO2 ablativo frazionato è efficace nel ridurre i sintomi patologici e i segni delle cicatrici ipertrofiche tra cui prurito, dolore, rigidità della cicatrice e gamma limitata di movimento.
2. Determinare se il trattamento laser CO2 ablativo frazionato è efficace nel migliorare l’aspetto delle cicatrici ipertrofiche.
3. Sviluppare una serie di parametri raccomandati per l’uso del trattamento laser CO2 frazionale ablativo, compresa la tempistica del trattamento e la quantità di miglioramento legata al numero di trattamenti.

METODI:

Popolazione dello studio Gli investigatori propongono di condurre uno studio clinico prospettico su cicatrici divise presso l’Alberta Children’s Hospital. Una dimensione del campione di 44 cicatrici sarà sufficiente per rilevare un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio POSAS totale tra il trattamento e il gruppo di controllo di 14 punti (10%) con una potenza del 90% e un alfa di 0,05 (Appendice). I ricercatori recluteranno i pazienti che si presentano agli ambulatori di ustioni e chirurgia plastica dell’Alberta Children’s Hospital per due anni fino a raggiungere un campione di 44 cicatrici. I bambini (età 1-17) che presentano cicatrici ipertrofiche a seguito di una lesione acuta o di un’ustione possono essere inclusi nello studio. Per garantire la sicurezza dei partecipanti e la coerenza dei nostri dati, gli investigatori includeranno solo pazienti con cicatrici chiuse stabili ad almeno 3 mesi dalla chiusura della ferita. Ai fini dello studio, i ricercatori definiranno la chiusura della ferita come il punto in cui la pelle è stata riepitelizzata e non richiede più medicazioni. Per fornire informazioni sull’efficacia del trattamento laser precoce rispetto a quello tardivo delle cicatrici e per facilitare il confronto con studi precedenti, i ricercatori registreranno anche l’età delle cicatrici studiate in due categorie: cicatrici a meno di 2 anni dalla chiusura e cicatrici a più di 2 anni dalla chiusura. Più cicatrici possono essere trattate e studiate per un singolo paziente. I pazienti saranno esclusi dallo studio se hanno controindicazioni all’anestesia generale o a ricevere il trattamento laser, come aree aperte nella cicatrice o un’infezione attiva. Gli investigatori escluderanno anche i pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia laser CO2 nell’area di interesse e tutti i pazienti con un disturbo cutaneo sottostante come la psoriasi che può influenzare la guarigione della ferita o la formazione della cicatrice. I genitori e i pazienti daranno il loro consenso prima della procedura. Ai potenziali partecipanti verrà fornito un documento che illustra la proposta, compresi i rischi dell’anestesia generale e del trattamento laser. I pazienti e i genitori non saranno ciechi rispetto alle aree di trattamento.

Disegno dello studio Tutti i pazienti riceveranno modalità di trattamento standard delle cicatrici e saranno seguiti dal nostro team di chirurgia plastica e dal team di riabilitazione. Ogni cicatrice da studiare sarà divisa in due metà a cui sarà assegnato un unico “Site ID” che sarà registrato in un foglio di raccolta dati e utilizzato per identificare le cicatrici per la valutazione. Un’attenta suddivisione iniziale delle cicatrici dovrebbe portare a due regioni con dimensioni e aspetto simili, nonché a valutazioni iniziali simili sulle scale delle cicatrici e sulle misurazioni del Cutometro (descritte di seguito). Una metà della cicatrice riceverà solo il trattamento standard e sarà designata come area di “controllo”. L’altra metà sarà trattata con un AFL oltre a ricevere il trattamento standard e sarà designata come l’area di “trattamento”. L’area di trattamento sarà randomizzata tra i pazienti. Per esempio, le cicatrici dell’avambraccio possono avere la metà vicino al gomito trattato con il laser in un paziente, ma se un altro paziente ha una cicatrice dell’avambraccio, la metà vicino al gomito in questo paziente può ricevere solo il trattamento standard. Questa randomizzazione consentirà di rendere ciechi i tre esperti di ustioni durante la revisione delle fotografie cliniche e aiuterà a mitigare le distorsioni dovute alla divisione delle cicatrici. Una mappa di trasparenza sarà creata per ogni paziente per mappare le cicatrici e i siti di misurazione per facilitare la coerenza delle valutazioni durante il periodo di studio. Tutti i trattamenti laser saranno eseguiti da un unico chirurgo, il Dr. Fraulin, utilizzando il laser CO2 UltraPulse (Lumenis, Israele). Il Dr. Fraulin è stato addestrato all’uso del laser UltraPulse CO2 e lo ha utilizzato in precedenza nella pratica clinica. Tutte le procedure laser saranno effettuate presso l’Alberta Children’s Hospital nella sala operatoria principale sotto anestesia generale.

Parametri di trattamento I pazienti riceveranno trattamenti laser a intervalli di 4-8 settimane per un totale di 3 sessioni. Una combinazione delle modalità di trattamento SCAAR FX e Deep FX, con o senza la modalità di trattamento Active FX, sarà utilizzata in base alle caratteristiche individuali del paziente e della cicatrice. “SCAAR” sta per Synergistic Coagulation and Ablation for Advanced Resurfacing. Il passaggio iniziale del laser sarà eseguito nella modalità di trattamento SCAAR FX. In questa modalità, il raggio laser penetra la pelle fino a una profondità di 4 mm per colpire gli strati più profondi delle cicatrici. Per SCAAR FX, le impostazioni includono energia (70-150mJ), densità (1-5%) e frequenza (150-250Hz). Il secondo passaggio sarà fatto usando Deep FX per trattare gli strati più superficiali delle cicatrici fino ad una profondità di 1mm. Per Deep FX, le impostazioni includono energia (12,5-22,5mJ), densità (5-15%) e frequenza (300-600Hz). Una terza modalità, Active FX, è usata per l’ablazione superficiale per lisciare le aree irregolari. Sarà usata solo in pazienti con irregolarità superficiali nei contorni e discromie e sarà usata dopo le altre due modalità come un singolo passaggio. Per Active FX, le impostazioni includono l’energia (80-125mJ), la densità (2-3%) e la frequenza (100-150Hz).

Post-operatorio i pazienti saranno istruiti a prendere acetaminofene per il controllo del dolore e a trattare le aree laser con vaselina topica. Verranno date loro istruzioni di contattare il chirurgo (Dr. Fraulin) in caso di qualsiasi problema come febbre, aumento del dolore, rossore diffuso o aree aperte persistenti.

Raccolta dei dati e analisi Verranno raccolte informazioni su ogni partecipante allo studio compresi i dati demografici: età, sesso e tipo di pelle Fitzpatrick. I dati sulle ustioni saranno registrati tra cui: data dell’ustione, posizione anatomica, tipo di ustione (scottatura, contatto, fiamma, flash, chimica, frizione, elettrica), profondità dell’ustione nel sito di trattamento e nel sito di controllo, tempo alla guarigione originale, e trattamento precedente dell’area incluso l’innesto di pelle.

Strumenti di valutazione tra cui i questionari POSAS e SCAR-Q, fotografie cliniche e Cutometer saranno utilizzati in vari momenti per documentare i cambiamenti nell’aspetto della cicatrice e nella patologia nel periodo dello studio. I dati POSAS e Cutometer saranno raccolti prima del trattamento iniziale, poco prima del secondo trattamento e di nuovo 4-8 settimane dopo l’ultimo trattamento. La valutazione SCAR-Q e le fotografie cliniche saranno completate solo all’inizio e alla fine del periodo di studio.

Il punteggio totale POSAS sarà il nostro risultato primario per lo studio a causa della sua crescente prevalenza nella letteratura recente come alternativa più affidabile e completa alla prevalente Vancouver Scar Scale. La scala delle cicatrici POSAS sarà utilizzata per valutare i cambiamenti nei sintomi e nella patologia delle cicatrici come riportato dall’osservatore clinico e dal paziente. La POSAS sarà completata due volte per ogni sito della cicatrice per valutare indipendentemente sia l’area di trattamento che quella di controllo. Come misura aggiuntiva, verrà somministrato il nuovo questionario SCAR-Q per fornire una valutazione più dettagliata dei risultati riferiti dai pazienti e una visione unica dell’impatto psicosociale delle cicatrici.14 Le fotografie cliniche delle cicatrici verranno scattate prima del primo trattamento laser e dopo il trattamento laser finale per documentare i cambiamenti nell’aspetto delle cicatrici. Queste fotografie saranno esaminate da tre membri del team di chirurgia plastica con esperienza nella gestione delle ustioni e delle cicatrici. Saranno in cieco rispetto alle aree di trattamento e di controllo della cicatrice e sarà chiesto loro di confrontare e valutare le aree trattate con il laser e quelle di controllo utilizzando le foto scattate all’inizio e alla fine del periodo di studio. I pazienti non saranno identificabili da queste fotografie.

Per integrare i dati di cui sopra con misurazioni oggettive, i ricercatori utilizzeranno il cutometro MPA 580 (Courage + Khazaka electronic GmbH, Germania) per valutare le proprietà meccaniche della pelle. Questo dispositivo applica una leggera aspirazione (450mbar) su una piccola area della pelle e misura la deformazione risultante con un sensore di luce riflessa. I parametri esatti possono essere impostati dall’utente; tuttavia, i ricercatori useranno impostazioni coerenti per un ciclo di misurazione totale di 4 secondi con 3 ripetizioni che includono 2 secondi di aspirazione seguiti da 2 secondi per il rilascio. Il cutometro sarà applicato in 3 aree adiacenti per registrare i valori medi per entrambi i siti di controllo e trattati con il laser della cicatrice, nonché un controllo separato senza cicatrice (controlaterale o adiacente), se disponibile. I siti di misurazione saranno contrassegnati sulle mappe di trasparenza create per ogni cicatrice per mantenere la coerenza delle misurazioni. La natura non invasiva del Cutometer e la minima pressione di applicazione richiesta significa che non c’è dolore o rischio per il paziente. Il software del Cutometer registra 10 valori (R0-R9) che riflettono vari aspetti delle proprietà meccaniche della pelle. I ricercatori registreranno e confronteranno i valori di R0 (fermezza), R1 e R2 (elasticità). I dati del Cutometer saranno registrati utilizzando il software del produttore (Cutometer Dual versione 2.2.2.1).

Analisi statistica:

I valori medi delle misurazioni del Cutometer e i questionari POSAS e SCAR-Q saranno confrontati tra i siti di cicatrici trattati con il laser e quelli di controllo. Ciascuna di queste serie di dati sarà testata per la normalità utilizzando il test di Shapiro-Wilk. I dati non parametrici saranno confrontati utilizzando il test Wilcoxon signed-rank e i dati parametrici saranno confrontati utilizzando il test t di Student. L’affidabilità inter-rater per la valutazione delle fotografie cliniche sarà determinata utilizzando la correlazione intraclasse. La correlazione tra le valutazioni sarà determinata utilizzando la correlazione di Pearson. Le differenze saranno considerate statisticamente significative quando p < 0,05.