Alai

Gruppo di popolazione	Incidenza di HCC
Uomini asiatici >età 40	0.4-0.6%/anno
Donne asiatiche >età 50	0.3-0.6%/anno
Carrier di HBV con storia familiare di HCC	Incidenza sconosciuta ma superiore a quella senza storia familiare
Carrier di HBV cirrotico	3-8%/anno
Neri africani/nordamericani	Incidenza sconosciuta ma l’HCC si verifica in età più giovane
Cirrosi da epatite C	3-8%/anno
Cirrosi biliare primaria stadio 4	3-8%/anno
Emocromatosi genetica e cirrosi	Non si sa, ma probabilmente >1.5%/anno
Carenza di alfa 1-antitripsina e cirrosi	Non si sa, ma probabilmente >1.5%/anno
Altra cirrosi
	Non noto, ma probabilmente 3-8%/anno

Qual è la terapia iniziale più efficace?

Selezionare la terapia appropriata per i pazienti con HCC

Ci sono due considerazioni: (1) l’estensione anatomica del tumore e (2) la funzione della malattia epatica sottostante.

Come affermazione generale, i pazienti con cirrosi B di Child non sono buoni candidati per nessuna forma di terapia. Tutte le forme di terapia possono essere somministrate a questi pazienti, ma la mortalità e la morbilità legate alla procedura sono superiori a quelle della cirrosi di Child’s A. Ad oggi, non ci sono dati di risultato per qualsiasi forma di trattamento dell’HCC nella cirrosi di Child’s B (tranne il trapianto di fegato) che mostri un miglioramento della sopravvivenza rispetto a nessun trattamento.

Elenco delle opzioni terapeutiche iniziali usuali, comprese le linee guida per l’uso, insieme al risultato atteso della terapia.

Resezione per HCC

I pazienti con cirrosi di Child A e ipertensione portale insignificante tollerano bene la resezione. L’ipertensione portale che preclude la resezione include un gradiente di pressione portale misurato di più di 10 mmHg, varici esofagee, una conta delle piastrine inferiore a 100.000/mL e una milza grande all’imaging. La resezione in questi pazienti è associata a una prognosi sfavorevole, frequenti asciti post-resezione, ittero e lento deterioramento fino alla morte.

Il tumore ideale per la resezione è una singola lesione nella periferia del lobo sinistro o destro. Sfortunatamente, pochi tumori sono ideali. Il tumore deve essere rimosso con almeno un margine libero da tumore di 1 cm. Questo metodo di solito comporta un’epatectomia parziale destra o sinistra. Occasionalmente, con tumori mal situati, può essere eseguita una trisegmentectomia. Questo metodo richiede un’eccellente funzionalità epatica. In alternativa, a volte è possibile eseguire una mesoepatectomia: rimozione dei segmenti mediali di entrambi i lobi destro e sinistro. I tumori più piccoli e ben situati possono essere rimossi con una segmentectomia: rimozione di uno o due segmenti. L’epatectomia laparoscopica sta diventando più frequente, con la conseguente diminuzione delle complicazioni post-operatorie.

Nelle mani migliori, la mortalità post-operatoria per l’epatectomia anche nella cirrosi è inferiore all’1%, finché la funzione epatica è conservata e non c’è ipertensione portale. La sopravvivenza a lungo termine è di circa il 50% a 5 anni. Il tasso di recidiva è dal 50% al 70% a 5 anni.

Trapianto di fegato per HCC

Il trapianto di fegato è diventato una forma accettata di terapia per HCC. La sopravvivenza post-trapianto in pazienti adeguatamente selezionati che ricevono effettivamente un trapianto è di circa il 75%-80% a 5 anni. Tuttavia, se si contano tutti i pazienti elencati per il trapianto, la sopravvivenza a 5 anni è più vicina al 65% a causa del drop-out sulla lista d’attesa.

Non tutti gli HCC sono adatti al trapianto. Due questioni importanti rimangono da risolvere. Questi sono 1) i criteri per l’inserimento in lista per il trapianto e 2) il downstaging (cioè il trattamento di un tumore che supera i criteri per rientrare nei criteri).

Criteri per il trapianto di fegato per HCC

I criteri classici sono i cosiddetti “criteri di Milano”. I criteri di Milano affermano che i pazienti i cui tumori sono più piccoli di 5 cm, se singoli, o più piccoli di 3 cm e non più di 3 in numero possono essere trapiantati con un tasso di sopravvivenza equivalente alle altre indicazioni (cioè, circa l’80% a 5 anni).

I criteri di Milano erano basati sulla valutazione radiologica pre-trapianto dell’estensione del tumore. Tuttavia, è chiaro che alcuni pazienti i cui tumori superano i criteri di Milano possono essere trapiantati con una buona sopravvivenza. Questo ha portato allo sviluppo di diversi criteri aggiuntivi. Nessuno ha ancora ottenuto un’ampia accettazione. Questi includono i criteri di San Francisco, il “concetto di Metroticket” e i criteri basati sul volume del tumore, piuttosto che sul diametro della sezione trasversale. La maggior parte dei programmi usa ancora i criteri di Milano.

Downstaging

Downstaging è il processo di trattamento di un HCC che supera i criteri di elencazione per portarlo entro i criteri. La letteratura su questo argomento è molto confusa. Non c’è uniformità nell’estensione massima del tumore che può essere trattato, né nella dimensione target che è accettabile dopo il downstaging in modo che il trapianto abbia una sopravvivenza ragionevole.

La valutazione del downstaging si basa in gran parte sull’estensione anatomica del tumore, piuttosto che sulla sua biologia. Poiché i tumori più grandi hanno generalmente una prognosi peggiore, non è chiaro se semplicemente rendendo il tumore più piccolo si riduce il rischio di recidiva allo stesso livello di quello per i tumori entro i criteri di Milano, per cominciare.

Alcuni clinici hanno usato la risposta alla chemioembolizzazione come criterio per valutare l’idoneità al trapianto. I tumori che rispondono con un restringimento e non mostrano ulteriore crescita per 3 mesi dopo la chemioembolizzazione hanno una prognosi molto migliore di quei tumori che non rispondono al trattamento.

Contraindicazioni al trapianto di fegato per HCC

L’invasione vascolare sulla radiologia pre-trapianto comporta un rischio molto alto di recidiva post-trapianto, e di solito è una controindicazione al trapianto. La morfologia tumorale scarsamente differenziata è anche un segno prognostico negativo. Tuttavia, l’importanza di questo criterio nei pazienti i cui tumori rientrano nei criteri di Milano non è chiara. Un AFP elevato (>400 ng/mL) comporta anche un alto rischio di recidiva post-trapianto. Tuttavia, non è chiaro se questo debba essere una controindicazione assoluta al trapianto.

Oltre alle controindicazioni specifiche del tumore, ci sono anche controindicazioni mediche generali alla chirurgia maggiore, come una malattia cardiaca o polmonare significativa. Ci sono anche controindicazioni sociali. I pazienti devono essere in grado di rispettare il follow-up post-trapianto e il regime medico. Nei pazienti che hanno sviluppato un’insufficienza epatica sulla base della cirrosi alcolica, la maggior parte dei programmi richiede un periodo di astinenza di 6 mesi prima di considerare il trapianto.

Ablazione locale

Ci sono due forme comunemente usate di ablazione locale: 1) iniezione percutanea di etanolo (PEI) e 2) ablazione a radiofrequenza (RFA). L’ablazione a radiofrequenza è l’opzione preferita perché la distruzione del tumore è più completa, e ci vogliono meno sedute per ottenerla. In studi randomizzati e controllati, la RFA è associata a una migliore sopravvivenza rispetto alla PEI. Entrambi possono essere eseguiti come procedure ambulatoriali percutanee.

Le sonde a radiofrequenza comunemente usate possono ablare con successo una lesione fino a 4 cm di diametro. In lesioni più piccole di 2 cm, si può ottenere un’eradicazione completa con tassi di recidiva inferiori all’1% a 5 anni. Man mano che le dimensioni del tumore aumentano, la capacità di ottenere un’eradicazione completa diminuisce, così che a circa 3 cm e più, il tasso di “cura” è di circa il 58%.

Le lesioni più grandi possono essere ablate usando sonde multiple, ma il tasso di successo per queste sonde è sconosciuto, e non ci sono nemmeno dati sulla sopravvivenza. Non è certo che ottenere una grande zona di ablazione per un grande tumore migliori la sopravvivenza perché più grande è il tumore, più è probabile che ci sia almeno un’invasione microvascolare, con il rischio di metastasi.

La RFA distrugge un bordo di fegato normale che circonda il tumore, così come il tumore stesso. Più grande è il tumore, maggiore è la quantità di fegato distrutto. La quantità di fegato danneggiato aumenta esponenzialmente, così che per un tumore di 2 cm, vengono distrutti circa 10 cc di fegato normale; per un tumore di 5 cm, vengono distrutti circa 65 cc di fegato normale.

Pertanto, in pazienti con funzione epatica marginale, l’ablazione di tumori più grandi comporta un rischio di deterioramento della funzione epatica. Quindi, anche se la RFA può essere utilizzata in pazienti con cirrosi B di Child, è solitamente riservata ai pazienti con tumori piccoli (<3 cm) e a quelli che hanno un punteggio di Child-Pugh da 7 a 8, piuttosto che da 9 a 10.

Chemoembolizzazione

La chemioembolizzazione comporta l’inserimento di un catetere in un ramo dell’arteria epatica che alimenta l’HCC attraverso l’arteria femorale e l’iniezione di un agente chemioterapico mescolato con lipiodol, un agente di contrasto radiologico oleoso. Questa procedura è solitamente seguita dall’embolizzazione dell’arteria che alimenta il tumore. La chemioterapia utilizzata è più comunemente la doxorubicina, il cisplatino o la mitomicina C.

La chemioembolizzazione è stata utilizzata per tutti gli stadi di malattia tranne quelli più avanzati. Tuttavia, i dati sulla sopravvivenza da studi randomizzati controllati provengono solo in pazienti con buona funzionalità epatica (cirrosi di classe A di Child) e nessuna evidenza radiografica di invasione delle vene epatiche, delle vene portali o dei dotti biliari. La chemioembolizzazione migliora la sopravvivenza ma a circa 12-24 mesi.

Complicazioni della chemioembolizzazione

La complicazione più comune è la sindrome post-embolizzazione di febbre, dolore e nausea. Questa dura circa 24-28 ore. L’agente chemioterapico causa una depressione del midollo osseo, con un rischio di infezione durante la fase neutropenica.

I pazienti con anastomosi bilio-enterica sono particolarmente a rischio di infezione e non dovrebbero essere trattati con chemioembolizzazione. I pazienti di solito sviluppano alopecia. Strutture biliari periferiche sono possibili, come evidenziato dalla presenza di dotti biliari dilatati sul follow-up di imaging.

I pazienti con epatite cronica B possono sviluppare una recrudescenza della replicazione virale e, successivamente, un’epatite acuta o cronica. Questi pazienti devono essere coperti con un antivirale per tutta la durata del trattamento e fino a 3 mesi dopo.

Chemobolizzazione in pazienti con cirrosi B

In uno studio controllato randomizzato che includeva pazienti con malattia epatica più avanzata, la chemioembolizzazione non ha mostrato alcun vantaggio di sopravvivenza. La mortalità post-procedura in questo studio era alta, suggerendo che i pazienti con malattia epatica più avanzata non tollerano bene la procedura. Pertanto, la chemioembolizzazione non è raccomandata per i pazienti con cirrosi di Child B. Questi pazienti possono fare meglio con altre forme di terapia, come il trapianto di fegato.

Chemoembolizzazione in pazienti con invasione vascolare

Gli studi randomizzati controllati che mostrano un vantaggio di sopravvivenza della chemioembolizzazione hanno escluso i pazienti con invasione vascolare. Studi di coorte hanno dimostrato che i pazienti con invasione vascolare hanno una sopravvivenza molto più breve rispetto a quelli senza invasione vascolare. Pertanto, non è noto se la chemioembolizzazione in questi pazienti conferisca un vantaggio di sopravvivenza. Tuttavia, la chemioembolizzazione è stata data in tali circostanze.

La maggior parte dei clinici eviterebbe la chemioembolizzazione nei pazienti con ostruzione della vena porta principale, per paura di infartare il fegato embolizzando l’arteria epatica. Tuttavia, molti continuano a somministrare la chemioembolizzazione ai pazienti con invasione della vena porta di secondo ordine. Questo non è raccomandato nelle linee guida.

Terapia sistemica per HCC

Solo un agente sistemico ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con HCC, ed è il sorafenib. Il miglioramento della sopravvivenza è di circa 3 mesi rispetto ai pazienti non trattati. Gli studi randomizzati e controllati che hanno dimostrato questo risultato hanno incluso solo pazienti che avevano una buona funzionalità epatica (Childs’ A) e un buon performance status (WHO stage 1-2). Sorafenib è un inibitore multichinasico che si pensa agisca inibendo l’angiogenesi e bloccando la trasduzione del segnale in una serie di importanti vie intracellulari.

Gli agenti chemioterapici convenzionali non hanno dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza e sono associati a una tossicità significativa. Alcuni studi hanno anche dimostrato una diminuzione della sopravvivenza nel gruppo trattato. Questa terapia non è raccomandata.

La chemioterapia per infusione, in cui il farmaco viene infuso nell’arteria epatica attraverso una porta di iniezione sottocutanea, è popolare in Giappone. Tuttavia, i risultati non sono buoni. Non ci sono studi randomizzati controllati di potenza sufficiente per dimostrare un beneficio. In alcuni studi, la sopravvivenza del gruppo trattato non è diversa da quella prevista per quello stadio di malattia. Questa terapia non è raccomandata.

Un elenco di un sottoinsieme di terapie di seconda linea, comprese le linee guida per la scelta e l’uso di queste terapie di salvataggio

Altre forme di terapia per l’HCC

Ci sono diverse forme aggiuntive di trattamento che sono state concepite per l’HCC. Nessuna, tuttavia, è stata adeguatamente testata.

La radioembolizzazione comporta l’iniezione di particelle radiomarcate (perle di vetro o particelle di resina) nel ramo dell’arteria epatica che alimenta il tumore. Questo trattamento è stato associato a risposte tumorali sostanziali, ma resta da dimostrare che la radioembolizzazione sia superiore alla chemioembolizzazione o ad altre forme di trattamento.

La legatura dell’arteria epatica è ora usata raramente. L’embolizzazione blanda continua ad essere usata, ma non ci sono prove soddisfacenti di efficacia nel migliorare la sopravvivenza. La chemioembolizzazione può essere effettuata utilizzando microsfere a rilascio di farmaco. Queste hanno dimostrato in un singolo studio di essere approssimativamente equivalenti alla chemioembolizzazione standard, ma con meno effetti collaterali.

Elenco di questi, comprese eventuali linee guida per il monitoraggio degli effetti collaterali.

N/A

Come devo monitorare il paziente con carcinoma epatocellulare?

Monitoraggio post-trattamento dei pazienti con HCC

La gestione post-trattamento dei pazienti con HCC è diretta a valutare la risposta al trattamento, la presenza o assenza di recidiva e la progressione della malattia epatica. Il monitoraggio della risposta e della recidiva viene solitamente eseguito tramite imaging, di solito con lo stesso metodo di imaging utilizzato nella diagnosi iniziale. Vengono utilizzati gli stessi criteri diagnostici, ovvero l’ipervascolarità arteriosa e il washout della fase venosa. La recidiva è mostrata da un focus che mostra queste caratteristiche. Nei pazienti che hanno avuto tumori che secernono AFP, l’AFP può anche essere usato per monitorare la recidiva. Tuttavia, poiché la valutazione della recidiva richiede l’imaging anche se l’AFP è in aumento, a meno che la lesione sia visibile sull’imaging, non si può fare nulla. Non è quindi chiaro che il monitoraggio dell’AFP aggiunga qualcosa.

La malattia del fegato dovrebbe essere monitorata con regolari esami del sangue. Inoltre, i pazienti con cirrosi dovrebbero fare una gastroscopia per cercare le varici esofagee e, se presenti, queste dovrebbero essere trattate con una legatura a nastro.

Se la malattia epatica sottostante può essere trattata, il rischio di malattia ricorrente può essere ridotto. Questo vale soprattutto per l’epatite B e l’epatite C.

Quali sono le prove?

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