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Abstract

L’orticaria è una condizione comune che si verifica sia nei bambini che negli adulti. La maggior parte dei casi non ha un fattore scatenante allergico specifico e l’eziologia dell’orticaria rimane di natura idiopatica e occasionalmente spontanea. Consigli inappropriati come evitare cibi (latte, uova, gamberi e brinjal) sono comuni in certe zone dell’India, soprattutto da parte di non specialisti, e non dovrebbero essere raccomandati di routine. È importante cercare le orticarie fisiche come l’orticaria da pressione nei casi cronici, che possono essere presenti da sole o in combinazione con altre cause. Si è scoperto che le cause autoimmuni dell’orticaria cronica giocano un ruolo importante in una percentuale significativa di pazienti. Gli antistaminici non sedativi a lunga durata d’azione a dosi superiori a quelle standard sono sicuri ed efficaci. La qualità della vita è influenzata negativamente nei pazienti con orticaria cronica sintomatica e alcuni possono richiedere una gestione multidisciplinare.

1. Background

L’orticaria è una condizione comune e la forma cronica di solito non ha un fattore scatenante allergico. La somministrazione di antistaminici non sedativi a lungo termine a dosi superiori a quelle standard è sicura ed efficace.

L’orticaria è caratterizzata da reazioni cutanee pruriginose, rosse, in rilievo (wheal) e infiammate che durano solitamente per alcune ore (tipicamente <24 ore). È classificata come orticaria cronica (CU) se dura più di 6 settimane. La forma cronica spontanea di orticaria non ha bisogno di alcuno stimolo e a volte viene anche chiamata orticaria cronica idiopatica (CIU). È ormai ben riconosciuto che la CIU consiste in una miriade di malattie e lo sviluppo di lesioni cutanee e/o angioedema si osserva in tutti i diversi tipi e sottotipi. I termini CIU e CU sono stati usati in modo intercambiabile nell’articolo, anche se strettamente CIU si riferirebbe a pazienti senza una comprovata componente autoimmune all’orticaria.

Il siero ha un gonfiore centrale circondato da un eritema riflesso che prude, mentre l’angioedema è associato a un gonfiore pronunciato del derma inferiore e del tessuto sottocutaneo con l’occasionale coinvolgimento delle membrane mucose (labbra, lingua) in alcuni pazienti. L’orticaria acuta appare più comunemente nei bambini e nei giovani adulti, le cui cause comuni sono infezioni, cibo, farmaci (per via endovenosa più che per via orale) e punture di insetti. È importante prendere una storia clinica dettagliata per identificare se l’orticaria è cronica (o acuta o cronica), come a volte un paziente può essere erroneamente etichettato come allergico ai farmaci quando può essere che l’orticaria era presente prima che il farmaco è stato iniziato. Ci sono alcuni farmaci, tuttavia, che sono noti per causare orticaria a causa di una stimolazione aspecifica dei mastociti come gli oppiacei, i mezzi di radiocontrasto ad alta osmolarità e la vancomicina. Un esame fisico (combinato con l’anamnesi) è importante perché la diagnosi di orticaria rimane clinica, a parte alcune indagini di supporto che potrebbero solo etichettare la causa come autoimmune.

Questo articolo mira a discutere le linee guida esistenti dell’orticaria nel contesto indiano, con un tentativo di demistificare alcuni dei miti che circondano questa condizione sulla base della nostra esperienza collettiva e delle ampie pubblicazioni in questo campo. Questo articolo è quindi applicabile o rilevante per i medici che lavorano in India o nel Sud-Est asiatico, dove i non specialisti trattano la maggior parte dei casi di orticaria e la formazione specialistica superiore nel campo dell’allergologia non è ancora iniziata. Questo articolo non mira a rivedere le orticarie ma a discutere l’attuale livello di comprensione dei pazienti e le opzioni di trattamento (fattibili e non) per i medici.

2. Linee guida di consenso sull’orticaria

Le linee guida di consenso EAACI/GA²LEN/EDF/WAO per la diagnosi e la gestione dell’orticaria sono state pubblicate nel 2009. Queste erano basate sulle raccomandazioni degli esperti del terzo incontro internazionale di consenso sull’orticaria (Urticaria 2008), iniziativa congiunta della sezione di dermatologia dell’EAACI, del Global Allergy and Asthma European Network (GA²LEN), dell’European Dermatology Forum (EDF) e della World Allergy Organization . Da allora, diverse altre società hanno pubblicato delle linee guida, ma hanno essenzialmente mantenuto i messaggi delle linee guida del 2009. I messaggi importanti per i clinici e i ricercatori in questo campo sono stati (1) l’assenza di strumenti di valutazione affidabili, compresi marcatori di laboratorio specifici e (2) l’assenza di trattamenti efficaci a lungo termine per questa condizione comune. Un successivo aggiornamento della task force GA²LEN ha anche identificato diversi bisogni clinici insoddisfatti nei pazienti con orticaria cronica spontanea.

L’incidenza mondiale è dello 0,1%-3% della popolazione, con le donne colpite in misura doppia rispetto agli uomini. Si stima che circa 1 persona su 5 avrà l’orticaria una volta nella vita e questo sembra essere il caso in tutti i gruppi di età. Fino all’1% della popolazione soffre di orticaria cronica (CU) e tutti i gruppi di età sembrano essere colpiti, anche se il picco di incidenza è tra i 20 e i 40 anni. Nella maggior parte dei casi, la malattia dura tra 1 e 5 anni, ma la durata può essere più lunga per quelli con orticaria grave, quelli con angioedema concomitante, quelli con la componente fisica e quelli con un test cutaneo autologo positivo.

Anche se fino alla metà dei pazienti con CIU hanno un autoanticorpo IgG diretto contro la subunità alfa del recettore IgE ad alta affinità (FcεR1α) che si ritiene essere la base fisiopatologica dell’orticaria autoimmune, il ruolo degli anticorpi antitiroidei sull’attivazione persistente dei mastociti e dei basofili cutanei rimane non dimostrato. Il ruolo della cascata della coagulazione (in particolare la via estrinseca) è interessante in quanto i pazienti con malattia grave hanno una maggiore generazione di trombina; livelli plasmatici più elevati di frammento F(1+2), D-dimero e fattore VII attivato, mentre aumenta la reattività del fattore tissutale nella pelle. Takeda e colleghi hanno dimostrato che i livelli di fibrinogeno, D-dimero, fibrina e prodotti di degradazione del fibrinogeno erano significativamente aumentati nei pazienti con CU con uno stato ipercoagulabile sulle analisi della forma d’onda APTT. Non è quindi sorprendente che i reagenti di fase acuta come la proteina C-reattiva (CRP) e i livelli di procalcitonina siano aumentati nei pazienti con CU grave rispetto ai controlli sani o ai pazienti con CU lieve, comprese diverse altre citochine e il fattore sierico solubile che porta al rilascio di istamina dai basofili. Anche se l’istamina gioca un ruolo significativo in malattie come la CU e l’eczema, le prostaglandine, i leucotrieni (LT) e le citochine come IL-31 sembrano prolungare il processo infiammatorio.

3. Miti sull’orticaria e realtà

Mito 1. I pazienti con orticaria hanno allergie multiple.

Realtà. La maggior parte dei pazienti con orticaria non hanno allergie, e i pazienti che hanno IgE specifiche positive agli allergeni di solito non trovano alcun miglioramento oggettivo evitando tali allergeni. È risaputo che un livello molto alto di IgE totali (di solito una caratteristica dell’atopia, ma anche in alcuni pazienti con orticaria) porta a risultati di IgE specifiche “falsi positivi” di basso livello. I medici devono tenerne conto prima di interpretare i risultati e consigliare ai pazienti di evitare molteplici “fattori scatenanti” dell’orticaria. Non è, quindi, utile fare i livelli di IgE in pazienti con solo CU in quanto non influisce sul piano di gestione.

Mito 2. I pazienti con orticaria dovrebbero ricevere una lista estesa di cibi che devono essere evitati.

Realtà. La nostra esperienza collettiva ha dimostrato che ai pazienti viene spesso chiesto dai non specialisti di evitare uova, latte, brinjal, spinaci, gamberi e pesce, perché questi sono i “trigger” dell’orticaria. L’evitamento rigoroso ha poco o nessun effetto sulla frequenza delle eruzioni orticariali. Ci sono alcuni alimenti che, tuttavia, hanno o possono rilasciare più istamina e il consiglio clinico spesso comporta l’educazione dei pazienti ad evitare di mangiare la maggior parte degli alimenti che sono ad alto contenuto di istamina durante le eruzioni orticariali acute fino a quando l'”episodio” si risolve. I prick test cutanei a questi alimenti nei pazienti con orticaria cronica non mostrano alcuna risposta di wheal o flare, suggerendo l’assenza di IgE specifiche o del presunto fattore/i “scatenante/i”.

In un centro, una piccola coorte di pazienti pediatrici con CU è stata sottoposta a test cutanei verso alimenti che venivano evitati in base ai risultati dell’allergia ELISA (ulteriori dettagli con il Dr. Sujoy Khan, Apollo GleneaglesHospital, Kolkata). Nessuno dei 30 bambini con CU (età media (±SD) era 10.9 (±4.2) anni, 13 maschi e 17 femmine) ha dimostrato reattività del test cutaneo al latte, albume, tuorlo d’uovo, gamberi, brinjal, e spinaci che erano gli alimenti sulla lista di esclusione. Tutti i pazienti sono stati in grado di riprendere una dieta normale con antistaminici ad alte dosi che hanno controllato l’orticaria.

In pazienti selezionati con anamnesi di supporto, la presenza di IgE a specifici alimenti o la sensibilità (reazioni non IgE mediate) a determinati coloranti o agenti coloranti negli alimenti (pseudo allergie) potrebbe avere una rilevanza per i loro sintomi di orticaria cronica, ma un’attenta eliminazione e reintroduzione sono necessarie per stabilire lo stesso.

Mito 3. I pazienti con orticaria dovrebbero sottoporsi a test per escludere allergie specifiche.

Realtà. Mentre la presenza concomitante di allergia agli acari della polvere di casa (D. pteronyssinus, D. farinae, e Blomia sp.) o altre sensibilità agli aeroallergeni può essere trovata in alcuni pazienti, questi test dovrebbero essere riservati ai pazienti che lamentano sintomi di rinite allergica che si verificano senza orticaria.

In considerazione di questa percezione che i test allergici sono obbligatori, è stato condotto un altro studio osservazionale in un centro su 43 pazienti consecutivi con orticaria cronica (dermografismo, tiroidite autoimmune esclusa) con prick test cutaneo agli aeroallergeni (ulteriori dettagli con il Dr. Sujoy Khan, Apollo Gleneagles Hospital, Kolkata). I prick test cutanei (SPT) sono stati eseguiti dopo un periodo di 7 giorni senza antistaminici per gli acari della polvere (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, e Blomia tropicalis), scarafaggi, pollini, muffe e forfora animale in tutti i pazienti. Il controllo positivo era l’istamina (10 mg/mL) e la SPT positiva è stata definita come >3 mm rispetto al controllo negativo (soluzione salina).

I dati statistici non parametrici sono stati calcolati utilizzando il software GraphPad Prism versione 5.04 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Il test esatto di Fisher è stato utilizzato per vedere la relazione tra CIU, lo stato di reattività agli acari, e con/senza sintomi respiratori (rinite allergica, asma).

L’età media (±SD) era di 33,28 (±14,97) anni che includeva 23 maschi e 20 femmine. L’intervallo di durata dei sintomi della CIU era da 6 mesi a 13 anni. La SPT ha dimostrato una reattività immediata all’acaro della polvere in 24 pazienti (55,8%), allo scarafaggio 6 (14%), ai pollini 8 (18,5%), alle muffe 5 (11,6%) e alla forfora 0 (0%). Cinque pazienti erano polisensibilizzati (acari della polvere, scarafaggi, pollini o muffe). L’età media (±SD) dei pazienti con CIU e allergia agli acari era di 31,1 (±14,7) anni rispetto a 36,1 (±15,2) anni nei pazienti CIU senza allergia agli acari (non significativo, 2-tailed -test 0,2849). Tra i pazienti positivi all’acaro con CIU, c’era una leggera predominanza femminile (13 femmine, 11 maschi) che era statisticamente non significativa (). Tuttavia, 16 pazienti con CIU con sintomi respiratori avevano reattività agli acari della polvere rispetto a 3 pazienti con CIU con sintomi respiratori ma senza reattività agli acari (altamente significativo, ).

Concludiamo da questo studio che la reattività dell’acaro della polvere in CIU è legata all’allergia respiratoria. Evitare questi allergeni, quindi, avrà poco effetto sull’orticaria, tranne in pochi casi in cui c’è una forte storia coerente di orticaria da contatto all’esposizione alla polvere, ma il trattamento con antistaminici e spray nasale avrà un effetto sulla rinite e incoraggerà il paziente a continuare con antistaminici che controlleranno l’orticaria. I test cutanei di routine o i test allergici IgE specifici quando non viene identificato alcun fattore scatenante nell’anamnesi non possono essere raccomandati. Ancora, in alcuni individui altamente atopici, allergeni come pollini d’erba, muffe, forfora animale, acari della polvere e lattice possono aggravare l’orticaria cronica, ma di solito non è la causa primaria dell’orticaria.

Mito 4. I pazienti non dovrebbero ricevere alte dosi di farmaci antistaminici e sicuramente non in gravidanza.

Realtà. Quasi tutti i medici che si occupano di pazienti con CIU riconoscono che le dosi standard o raccomandate di antistaminici sono inefficaci nel trattamento di questa condizione. Le linee guida di consenso prendono sul serio questo fatto e commentano specificamente che dosi più elevate, anche fino a quattro volte superiori, sono sicure e sono state verificate negli studi. Questo è vero per tutte le classi di antistaminici come la desloratidina, la levocetirizina, la fexofenadina e anche la rupatadina, bloccante del fattore attivante le piastrine. Gli antistaminici di prima generazione dovrebbero essere preferibilmente evitati nei neonati e nei bambini così come negli adulti, specialmente quelli che hanno a che fare con macchinari pesanti o sono impegnati in compiti qualificati come la guida. Almeno due studi a lungo termine su volontari sani hanno dimostrato che la fexofenadina a 240 mg una volta al giorno per un anno è sicura, ben tollerata e non provoca sedazione a queste dosi sovraterapeutiche. La cetirizina e la levocetirizina hanno effetti sedativi a dosi terapeutiche e sovraterapeutiche, ed è quindi meglio verificare con il paziente se la sedazione è stata un problema in passato.

Le linee guida di consenso EAACI/GA²LEN/EDF/WAO menzionano che la loratidina ed eventualmente la desloratidina sono sicure in gravidanza ma le dosi sovraterapeutiche devono essere attentamente considerate. La letteratura del prodotto di fexofenadina HCl (Sanofi, Aventis Pharma Ltd., CDS versione 5 del novembre 2006) non menziona la gravidanza come controindicazione al suo uso, se non quella di usarla se il beneficio supera i potenziali rischi. Cetirizina, loratidina e idrossizina hanno dimostrato di essere sicuri in gravidanza senza alcuna differenza in aborti spontanei o terapeutici, peso alla nascita, modalità di parto, età gestazionale e tasso di nati vivi, sofferenza neonatale e principali malformazioni congenite fetali.

4. Qualità della vita

È ormai ben riconosciuto che i pazienti con CU hanno una scarsa qualità della vita (QoL) (vedi Tabella 1, ). Anche se non specificamente affrontato in alcuni studi, il fattore “incertezza” dell’aspetto delle lesioni cutanee, specialmente negli incontri sociali o sul posto di lavoro, gioca un ruolo importante nell’influenzare la QoL. Diversi altri problemi legati alla scarsa QoL includono il costo della terapia, la fatica associata all’uso di antistaminici, e l’incapacità di spiegare le lesioni cutanee che possono aggiungere all’isolamento sociale la frustrazione nell’affrontare la condizione cronica.

Sono disponibili diversi strumenti per la valutazione della compromissione della QoL in pazienti affetti da malattie croniche. Gli studi sulla QoL nei pazienti con psoriasi hanno permesso agli operatori sanitari di capire che c’erano diverse aree che richiedevano attenzione oltre al semplice controllo della malattia con più farmaci. Staubach e colleghi in uno studio interdisciplinare basato su interviste/questionari su 100 pazienti con CU hanno scoperto che una qualità di vita significativamente bassa (funzionamento ed emozioni) e la comorbidità psichiatrica (depressione, ansia, disturbi somatoformi) hanno peggiorato la situazione anche in quelli senza una diagnosi psichiatrica formale. In un altro studio dello stesso gruppo e su 100 pazienti con CU che sono stati formalmente valutati per malattie psichiatriche, quasi la metà (48%) dei pazienti aveva uno o più disturbi psicosomatici, di cui i disturbi d’ansia erano predominanti seguiti dai disturbi depressivi e somatoformi. Come gli autori hanno giustamente concluso, i pazienti con CSU sperimentano frequentemente ansia, depressione e disturbi somatoformi, che con il tempo diventano inestricabilmente legati a un maggiore disagio emotivo.

Gli studi sui pazienti trattati con fexofenadina (180 mg) hanno mostrato miglioramenti significativamente maggiori nel punteggio totale medio dell’indice di qualità della vita dermatologico (DLQI) rispetto a quelli trattati con placebo. Questi non sono stati visti solo in aree come i sintomi e le sensazioni, le attività della vita quotidiana, compresa una minore compromissione durante il lavoro, il tempo libero e le relazioni personali, ma anche un maggiore miglioramento nel punteggio di attività dell’orticaria (sirene e prurito) rispetto al placebo.

È interessante che, mentre questa malattia di per sé causa angoscia, l’orticaria cronica è anche riconosciuta come una malattia soggetta a stress, in cui i fattori di stress psicologico possono scatenare o aumentare il prurito. Si suggerisce che i processi di gestione efficaci dovrebbero prendere in considerazione i fattori psicologici in alcuni dei pazienti e il regime di trattamento dovrebbe essere personalizzato in base alle esigenze e alle circostanze del singolo paziente.

5. Opzioni di trattamento

Le linee guida di consenso hanno adottato la gestione dell’orticaria in (1) misure di evitamento e (2) farmacoterapia aspecifica e specifica. L’approccio di evitamento delinea l’eliminazione o il trattamento dello stimolo o della causa elicitante (come l’orticaria/angioedema indotto da farmaci antinfiammatori non steroidei, cause fisiche, trattamento di un fattore scatenante infettivo, ecc) che non è possibile in tutti i casi (cioè quelli con CIU) . In linea con questo “trigger infettivo”, l’approccio che sta guadagnando rilevanza è la considerazione della gastrite e dell’orticaria indotta da Helicobacter pylori, e diversi rapporti di remissione di lunga durata dell’orticaria possono essere visti in pazienti dopo la terapia di eradicazione.

Il secondo approccio consiste nell’abbassare o inibire il rilascio dei mediatori dei mastociti e i farmaci più comunemente usati (approccio aspecifico) che inibiscono il rilascio dei mastociti sono i corticosteroidi. L’uso continuo o prolungato di corticosteroidi per trattare l’orticaria non è raccomandato in quanto i rischi e gli effetti collaterali a lungo termine superano i benefici. Approcci specifici di trattamento coinvolgono l’uso di farmaci antistaminici non sedativi a lunga durata d’azione (anti-H1) come cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina e fexofenadina che forniscono sia effetti antiallergici che antinfiammatori, come l’inibizione del rilascio di citochine dai basofili e dai mastociti e la riduzione dell’attività chemiotattica degli eosinofili. La doxepina, un antidepressivo triciclico, è l’unico agente che blocca entrambi i recettori H1 e H2, e può essere utile nei pazienti selezionati che sperimentano significativi sintomi psicosomatici di depressione e ansia dovuti all’orticaria.

La tabella 2 fornisce un elenco (non esaustivo) dei farmaci antistaminici disponibili in India, comprese le formulazioni combinate che potrebbero non essere adatte a tutti i pazienti, anche se possono rivelarsi efficaci in termini di costi.

Montelukast è un antagonista del recettore del leucotriene (LTRA) attivo per via orale, autorizzato per il trattamento di mantenimento dell’asma e per alleviare i sintomi delle allergie stagionali. Montelukast si lega e blocca l’azione del leucotriene D4 (LTD4) sul recettore cisteinil-leucotriene CysLT1 nei polmoni, senza quasi nessuna interazione con altri farmaci antiallergici. Questo riduce gli effetti broncocostrittivi e infiammatori della LTD4 nelle vie respiratorie. Altri LT come LTC4, LTD4 e LTE4 hanno ruoli importanti nei meccanismi fisiopatologici dell’infiammazione allergica dopo essersi legati ai recettori attivatori, il recettore cystenyl-LT1 (CysLT1) e il recettore Cys-LT2. Quindi, gli LTRA come montelukast 10 mg una volta al giorno o zafirleukast 20 mg due volte al giorno sono stati impiegati come monoterapia o in combinazione con antagonisti dei recettori H1 e/o H2, per trattare diverse forme di CU, tra cui l’orticaria da freddo, l’orticaria legata agli additivi alimentari, l’orticaria cronica autoimmune, l’orticaria steroido-dipendente e l’orticaria a pressione ritardata, e la CIU e il dermografismo con risultati variabili. Il nostro rapporto sul montelukast come terapia aggiunta ai bloccanti anti-H1 e anti-H2 ha mostrato che era efficace nel controllare l’orticaria in circa il 50% dei pazienti (studio basato nel Regno Unito). Tuttavia, non siamo stati in grado di delineare alcuna caratteristica clinica specifica (come l’età, il sesso, la durata o la gravità dell’orticaria) o caratteristiche di laboratorio (come l’autoimmunità tiroidea, la positività degli anticorpi antinucleari o il potenziale di rilascio di istamina dei basofili) che potrebbero predire una risposta al montelukast.

Altre opzioni di trattamento che hanno un’attività significativa sul rilascio di mediatori sui basofili includono l’inibitore della calcineurina ciclosporina A, e occasionalmente la terapia ultravioletta. Per quanto riguarda la terapia immunosoppressiva con ciclosporina, un recente studio suggerisce che la storia di orticaria, la durata più breve di orticaria (media di 55,2 settimane contro 259,6 settimane, ), e l’indice CU >10 () predice una risposta favorevole alla ciclosporina .

La terapia più specifica e promettente per il futuro sembra essere la terapia anti-IgE, Omalizumab (Xolair, Novartis) . Una dose tipica di 150 mg ogni 2a/4a settimana o 300 mg/mese per 4-6 dosi può avere un’efficacia duratura fino a 15 mesi con un miglioramento significativo della QoL. L’aspetto negativo significativo è l’alto costo associato al trattamento (1-2 iniezioni sottocutanee/mese a US $10.000/anno) e i suoi effetti collaterali ancora sconosciuti per quanto riguarda il carico di malattie infettive parassitarie con il suo uso in India o in Asia.

6. Conclusioni

1.L’orticaria cronica è una condizione relativamente comune in India e la maggior parte dei casi non ha un fattore scatenante allergico specifico e rimane idiopatica.2.Le cause autoimmuni sono state trovate associate fino al 30-40% dei casi.3.È importante cercare le orticarie fisiche come l’orticaria da pressione nei casi cronici. 4. Evitare gli alimenti senza test appropriati per l’allergia alimentare non dovrebbe essere raccomandato di routine. 5. Gli antistaminici non sedativi a lunga durata d’azione a dosi anche superiori a quelle standard, se necessario, sono sicuri ed efficaci. 6.La qualità della vita è influenzata negativamente in molti pazienti con orticaria cronica.7.I fattori di stress psicologico possono giocare un ruolo importante in questa malattia e richiedono un’attenzione speciale.

Conflitto di interessi

Sujoy Khan, Anirban Maitra, Pravin Hissaria, Sitesh Roy, Mahesh PA, Nalin Nag hanno dichiarato di non avere conflitti di interessi rilevanti. Harpal Singh è il consulente medico e il responsabile del marketing clinico di Phadia India/IDD Thermo Fisher Scientific, l’azienda pioniera della tecnologia ImmunoCAP per la diagnostica allergica in vitro.

Riconoscimenti

Tutti gli autori di questo articolo fanno parte del GGAPI (Group for Guidelines for Allergy Practice in India) e siamo grati agli altri consulenti del GGAPI per il loro aiuto nell’articolo. Il GGAPI è nelle fasi finali della registrazione secondo l’Indian Societies Registration Act, XXI del 1860.