25年間、メジャーリーグはナショナル・リーグが支配していました。 ライバルとなる協会を作ろうとする試みは、主に資金と組織の不足から失敗に終わった。 しかし、バイロン・バンクロフト（バン）・ジョンソンという元スポーツライターが反旗を翻し、ついには突破口を開いたのである。 ジョンソンは2軍リーグを設立したが、野球協約でメジャーリーグはナショナル・リーグのみと決められていたため、マイナーリーグとなった。 ジョンソンはその協定から手を引き、1901年に独立した第二のメジャーリーグとしてアメリカン・リーグを設立した。 アメリカン・リーグのチームは給料が高かったので、ナショナル・リーグから多くの選手を獲得することができた。
ナショナル・リーグから選手を盗むだけでなく、アメリカン・リーグは観客動員で古いリーグを打ち負かすようになった。 マイナーリーグの選手、どの都市でプレーするか、球場をどこに建設するかなど、様々な議論があった。
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1903年初頭までに、両リーグは和解し、スケジュール、ルール、リクルーティングなどを管理するナショナル契約を締結した。 3人の委員からなるナショナル・コミッションがすべてを監督した。 1903年、両リーグのチャンピオンによる初の公式戦「メジャーリーグ・ワールドシリーズ」が開催された。 1919年のワールドシリーズでシカゴ・ホワイトソックスの選手が故意に負けたという「ブラックソックス」事件が発生した後、1921年に新しい国家協定が採択され、メジャーリーグを担当する3人の国家委員会は、1人の強力な野球コミッショナーに代わった
長年にわたり、チームは移転し名称が変わり、リーグも拡大した。 2012年、ナショナル・リーグは16球団、アメリカン・リーグは14球団となった。 2013年にヒューストン・アストロズがアメリカン・リーグに移籍すると、その数は15と15になります。
両リーグの優秀選手が年に1度集まるオールスターゲーム。 1997年からは、レギュラーシーズン中に両リーグのチームが集まり、インターリーグゲームが行われている。 もちろん、両リーグのチャンピオンは毎年秋のワールドシリーズで対戦する。
1973年にアメリカン・リーグが大きなルール変更を採用して以来、両リーグ間のプレーはより複雑になっている。 アメリカン・リーグの指名打者（DH）制度は、10人目の選手として、野手はしないが投手の代わりにレギュラーとして打席に立つ打者を認めるものである。 投手は打てなくてもよいのです。
投手はたいてい貧打なので、このルールは試合を大きく変えました。 打撃が低下していたので採用された。 打率、安打数、打点がある程度上がるという点では効果があった。 試合をよりエキサイティングにするという意見もある。 DHルールは、打撃は良いが野手が苦手な選手にとっては好都合だった。 また、DHルールは投手戦略にも影響を与える。なぜなら、監督は攻撃が重要なときに投手を試合に出してピンチヒッターを使う必要がなくなるからだ。 (また、投手交代に伴う試合中断も少なくなる。 そして、アメリカン・リーグのチームは、打撃力を気にすることなく投手を評価する。
両リーグのチームが対戦するとき、指名打者制はアメリカン・リーグの球場だけで使用される。