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Stanford Report, February 18, 2009

By Janelle Weaver

School of Medicine の科学者たちは、一般に入手できる非中毒性の薬が、深刻な副作用の可能性をほとんど持たずにオピオイドから撤退する症状を防止できることを発見したのです。 この薬、オンダンセトロンは、吐き気や嘔吐の治療薬としてすでに承認されていますが、これらの強力な鎮痛剤の中毒に対する既存の治療法に付随する問題のいくつかを回避できるようだと、科学者たちは述べています。 連邦政府の Substance Abuse and Mental Health Services Administration が実施した「薬物使用と健康に関する全国調査」によると、2007年には、12歳以上の約1250万人のアメリカ人が、処方された鎮痛剤を非医療目的で使用しました。

「オピオイドの乱用は、他のどのタイプの違法薬物使用よりも速いペースで増加していますが、オピオイドに依存している人の約4分の1しか治療を受けていません」と、麻酔科の助教授で、Journal of Pharmacogenetics and Genomicsに2月17日にオンライン掲載された研究の主執筆者のラリー チュー（MD）は述べています。 “治療の一つの障壁は、薬の服用を突然止めると、禁断症状に関連する一連の症状があることです。” Chu氏は、オピオイドの離脱を、激越、不眠、下痢、吐き気、嘔吐を特徴とする「悪いインフルエンザ」と表現しています。

現在の治療方法は、Chu氏によれば、完全に有効というわけではありません。 禁断症状に使われる薬のひとつであるクロニジンは、重い副作用を引き起こす可能性があるため、医師の厳重な監視が必要であり、他の2つの薬、メタドンとブプレノルフィンは、乱用された薬物と同じメカニズムで作用するため、満足な解決にはならないのです。 共同研究者のGary Peltz医学博士（麻酔科教授）は、「ある薬物を別の薬物に置き換えるようなものだ」と語った。

「私たちが必要としているのは、魔法の弾丸です」と、チューは言いました。 「禁断症状を治療し、中毒にならず、自宅で服用できるもの」

研究者の調査は、それが禁断症状に関与する特定の受容体をブロックすると判断した後、薬物オンダンセトロンにそれらを導きました。

科学者たちは、オピオイド依存の優れた動物モデルを持っていたおかげで、この関連性を見出すことができました。 モルヒネを数日間投与されたマウスは、マウス中毒に相当する症状を呈します。 その後、研究者たちは、離脱症状を引き起こすために、モルヒネの投与を中止します。 すると驚くべきことに、このマウスをプラスチックの筒の中に入れると、空中に飛び出すようになるのだ。 このマウスが何回ジャンプしたかを数えることで、依存度の高さを測ることができる。 人間と同じように、依存性マウスもモルヒネの投与をやめると、痛みに対して非常に敏感になる。

しかし、その反応は実験動物によってさまざまです。 マウスには「いろいろな味がある」とペルツは説明する。 “ある系統のマウスはオピオイドに依存しやすい” これらの異なる系統の禁断症状とゲノムを比較することによって、どの遺伝子が依存症に主要な役割を果たすかを把握することが可能です。

この偉業を達成するために、ペルツと彼の同僚は、彼が最近開発した、わずか数時間でゲノムの大部分をサンプルできる強力な計算上の「ハプロタイプベース」の遺伝子マッピング手法を使いました。 この手法により、マウスの系統によって異なる禁断症状の原因となる遺伝子が特定された。

解析の結果、明確な結果が出た。 ある特定の遺伝子が禁断症状の重さを決定していたのです。 その遺伝子は、脳内情報伝達物質であるセロトニンに反応するタンパク質、5-HT3受容体をコードしています。

これらの結果を確認するために、研究者は依存性マウスにオンダンセトロン（5-HT3受容体を特異的にブロックする薬）を注射しました。 オンダンセトロンは、痛みや吐き気の治療薬としてすでに市販されていることが判明したのです。 その結果、米国食品医薬品局（FDA）で承認されているこの薬を、オピオイドに依存していない健康な人間8人にすぐに使用することができたのです。 あるセッションでは、モルヒネを1回だけ大量に投与し、少なくとも1週間を隔てた別のセッションでは、オンダンセトロンとモルヒネを組み合わせて服用させた。 1501>

マウスと同様に、モルヒネ投与前または投与中にオンダンセトロンを投与したヒトは、モルヒネを投与したがオンダンセトロンを投与しなかった場合に比べ、離脱症状が有意に減少したことが示されました。 「この研究の大きな成果は、実験室で得られた知見を人間に反映させたことです」と、研究責任者のJ. David Clark, MD, PhD（医学部およびパロアルト退役軍人健康管理システムの麻酔科教授）は述べています。

チュウは、より多くの健康なヒトのグループにおいて、オピオイド離脱症状の治療における別のオンダンセトロン様薬剤の有効性を確認する臨床研究を行うことを計画しています。 そして研究チームは、オピオイド中毒の治療におけるオンダンセトロンの有効性を引き続き検証していきます。

科学者たちは、オンダンセトロンだけでは、これらの鎮痛剤を使い続けることで生じる問題を解決できないと警告しました。 依存症は長期にわたる複雑なプロセスであり、強迫的な薬物使用につながる身体的および心理的要因の両方が関与しています。 「これは依存症の治療薬ではない」とクラーク氏は言う。 “どの受容体でも治療の万能薬になると考えるのはナイーブです。 禁断症状の成分を治療することは、苦しみを和らげるための一つの手段に過ぎない。 運と決断力があれば、さらなる標的を特定し、包括的な治療プログラムを組み立てることができます。”

この研究の共同研究者は、この研究の共同主著者であるDe-Yong Liang, PhD（以前は麻酔科の研究員、現在はPalo Alto Institute for Research and Educationの研究員）、Xiangqi Li, MD（同科の生命科学研究助手）、 Nicole D’Arcy, 医学生、Peyman Sahbaie, MD（同研究所の研究員）、製薬会社のHoffman-La Roche社の Guochun Liao, PhDが含まれています。 この研究は、クラークへの国立衛生研究所と国立薬物乱用研究所からの助成金、チューへの国立衛生研究所と国立総合医学研究所からの助成金によって支えられています。

研究者は、スタンフォード大学技術ライセンス部門と協力して、オンダンセトロンと関連医薬品を麻薬依存の治療に使用するという特許を申請中です。

ジャネル・ウィーバーは、医学部コミュニケーション&広報室のサイエンスライティングインターンです

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