Introduction
生物が環境ストレスにさらされると、防御反応が引き起こされ、結果として防御プロセスが活性化されます。 このような適応的な状況はホルミシスと呼ばれ、低用量で暴露された場合は、防御的な効果が暴露による悪影響を圧倒する。 環境ホルモン、物理ホルモン、栄養ホルメチンは、細胞や組織の維持・修復システムを刺激し強化する。 運動、熱、放射線は物理的ホルメチンの一種であり、ヒートショック、DNA修復、抗酸化ストレス応答を活性化する。 野菜や果物に含まれる多くの生理活性物質の健康増進効果は、この適応刺激を誘発する弱毒性化合物の効果として見ることができる。 大気汚染の激しい環境に住む集団のDNA損傷や遺伝子発現プロファイリングが汚染物質の濃度に対応していないことに代表されるように、生物は劣悪な環境条件に適応する能力を持っていることが数々の研究で示されています。 ホルミシス反応の分子機構としては、（a）転写因子Nrf2によるグルタチオン合成の活性化とそれに続く細胞の保護、（b）DNAメチル化、（c）マイクロRNAのモジュレーションが挙げられます。 ホルミシスの概念が広く受け入れられ、応用されている研究分野の1つが、細胞や生物の老化や長寿の調節であり、環境または自己の軽いストレスに応じた生体システムの適応的な行動が、その機能性や生存率を高めるという事実に基づくものである。 ホルミシスと呼ばれるホルミシスを誘発する肉体的、栄養的、精神的ストレスやチャレンジは、体内の維持・修復システムを刺激し強化することにつながる。 物理的ホルミシスには、運動、熱、放射線などがあり、それぞれ抗酸化反応、熱ショック反応、DNA修復ストレス反応が活性化されます。 スパイスやハーブなどに含まれるフラボノイドやポリフェノールなど、食品中のさまざまな非化学物質が栄養学的ホルミシスの例であり、これらは抗酸化、抗炎症、オートファジーのストレス応答を誘導する。 同様に、カロリー制限（CR）および間欠的断食もホルミシスであり、オートファジーおよびサーチュインを介したストレス応答を活性化する。
CRは、細胞内シグナル伝達経路の複雑なネットワークによって制御される高度に制御されたプロセスである活性酸素種（ROS）形成を通じて、酸化的損傷を調節することによって寿命を延長するように思われる 。 さらに、抗酸化応答要素（ARE）に結合する核内因子エリスロイド2関連因子（Nrf2）は、グリオキシラーゼ1（Glo1）、AKRおよびADHの基礎および誘導性発現を制御している。 加齢や疾患におけるNrf2活性の低下や酸化ストレスの増加は、ジカルボニルストレスを引き起こしやすく、このストレスは加齢関連疾患の病因の一つとして強く取り上げられ始めている。 同様に、細胞内の栄養・エネルギー状態、ミトコンドリアの機能状態、ミトコンドリアで生成される活性酸素の濃度は、ストレス状態における細胞の恒常性維持において、ビタゲンを含む複数の分岐したシグナル伝達経路の情報と分岐を調整することによって、種を超えて寿命の調節に関与する . 激しい脳活動や集中力は精神的ホルミシスと呼ばれ、熱ショック反応など様々なストレス反応を誘導する。 同様に、細胞内の栄養・エネルギー状態、ミトコンドリアの機能状態、ミトコンドリアで生成される活性酸素の濃度は、ストレス状態における細胞のホメオスタシスを維持するビタジーンなどの複数の分岐したシグナル伝達経路の情報と分岐を調整することによって、種を超えて寿命の調節に関与している … 健康に対するホルミシスの重要な特徴は、多くの独立した細胞機能/終点を同時に刺激することであり、それぞれが定量的にホルミシスの特徴を持つことである。 例えば、DNA修復、抗酸化防御、オートファジーなどの強化は、その作用が複数の相互作用する受容体／シグナル伝達経路によって制御され、最終的に代謝的に統合され一貫した細胞応答を生み出す。 さらに重要なことは、ホルモン反応には、生物学的可塑性の量的特徴と生物学的最大性能の可能性の両方を規定する特異的特性があり、それによって、多くの医学的および薬学的介入が人間に影響を与えるか否かの限界を推定していることである。 したがって、さまざまなホルミシスを組み合わせることで、加齢に伴う健康の維持・改善・回復のための薬剤となり得ます。
Biomarkers of Adaptive Responses in Human Health
WHOは健康を「身体、精神、社会的に完全に良好な状態」と定義しました。 今日、健康にはより動的な定義があり、それは「環境に適応する生物の能力」です。
適応反応は、野菜や果物の健康効果を大きく説明します。 実際、多くの天然化学予防物質は、第I相/第II相代謝反応によって解毒されるため、関与する酵素や経路を活性化することができます。 例えば、インドール-3-カルビノールやカテキン類は、このような状況にある。 しかし、最近では、環境毒性物質もホルミシス反応を示すことが多いということが認識されつつある。 このことは、リスク評価において非常に大きな影響を与える。 我々は現在、このホルミシス反応の分子メカニズムをいくつか理解している。 肺の上皮細胞に低濃度のアクロレインを作用させると、転写因子Nrf2が活性化される。 これにより、グルタチオンの合成が活性化され、高濃度のアクロレインに対して肺細胞が保護される。 さらに、低用量の銀ナノ粒子がNrf2を活性化し、その結果ホルミシスが起こることが示されている。
ホルミシスの機構的側面に関するこの背景知識は、このプロセスを追跡するための特定のバイオマーカーを定義することができる。 遺伝学的バイオマーカーには、DNA付加体や細胞遺伝学的バイオマーカーによって評価される遺伝毒性ダメージの減少が含まれます。 エピジェネティックバイオマーカーには、適応反応の初期段階を誘発し、制御する特異的かつ重要な役割を果たすmiRNAが主に含まれます。
結論
環境毒性学におけるホルモン効果の存在は、予防医学および環境衛生に著しい影響を及ぼしています。 ホルミシスは低曝露量でのみ起こるので、環境中の汚染物質を減らすために現在行われているすべての努力が絶対に追求されるべきものであることに疑いの余地はない。 しかし、最終的な目標は環境中のゼロ線量ではなく、それは自然界から発生する多くの汚染物質にとってしばしばユートピア的な目標であるか、あるいはこの事象が十分に確立されている環境毒性物質については、少なくとも低線量を許容することができることを意味している。 環境汚染物質の健康影響に対する感受性には個人差があるため、この「低用量」の定量化は極めて困難である。 実際、ホルミシスによって活性化される防御機構の誘導性が低い脆弱な被験者（高齢者、子供、胎児など）は、他の被験者が耐えられる量よりも低い曝露量によって健康リスクを受ける可能性がある。 このアプローチは、環境中の汚染物質の量の漸進的な減少と並行して、環境中の汚染物質のゼロ用量に到達する前に健康リスクを回避することが可能になります
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