Alai

Stanford Report, 18 februari, 2009

Door Janelle Weaver

Wetenschappers aan de School of Medicine hebben ontdekt dat een algemeen verkrijgbaar, niet-verslavend geneesmiddel de ontwenningsverschijnselen van opioïden kan voorkomen met weinig kans op ernstige bijwerkingen. Het medicijn, ondansetron, dat al is goedgekeurd om misselijkheid en braken te behandelen, lijkt een aantal van de problemen te vermijden die gepaard gaan met bestaande behandelingen voor verslaving aan deze krachtige pijnstillers, zeiden de wetenschappers.

Opioïden omvatten een divers scala aan voorgeschreven en illegale drugs, waaronder codeïne, morfine en heroïne. In 2007 gebruikten ongeveer 12,5 miljoen Amerikanen van 12 jaar en ouder pijnstillers op recept voor niet-medische doeleinden, volgens de National Survey on Drug Use and Health, beheerd door de Substance Abuse and Mental Health Services Administration van de federale overheid.

“Opioïdenmisbruik stijgt sneller dan elk ander type van illegaal drugsgebruik, maar toch zoekt slechts ongeveer een kwart van degenen die afhankelijk zijn van opioïden behandeling”, zegt Larry Chu, MD, assistent-professor in anesthesie en hoofdauteur van de studie die 17 februari online is gepubliceerd in het Journal of Pharmacogenetics and Genomics. “Een barrière voor behandeling is dat wanneer je abrupt stopt met het nemen van de drugs, er een constellatie is van symptomen die geassocieerd worden met ontwenning.” Chu beschreef opioïdenontwenning als een “slechte griep”, die wordt gekenmerkt door agitatie, slapeloosheid, diarree, misselijkheid en braken.

De huidige behandelingsmethoden zijn niet volledig effectief, aldus Chu. Een medicijn dat wordt gebruikt voor ontwenning, clonidine, vereist nauw medisch toezicht omdat het ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, terwijl twee andere, methadon en buprenorfine, geen bevredigende oplossing bieden omdat ze via hetzelfde mechanisme werken als de misbruikte drugs. “Het is alsof je de ene drug vervangt door een andere,” zei mede-onderzoeker Gary Peltz, MD, PhD, professor in de anesthesie.

“Wat we nodig hebben is een magische kogel,” zei Chu. “Iets dat de ontwenningsverschijnselen behandelt, niet tot verslaving leidt en thuis kan worden ingenomen.”

Het onderzoek van de onderzoekers leidde hen naar het medicijn ondansetron, nadat ze hadden vastgesteld dat het bepaalde receptoren zou blokkeren die betrokken zijn bij ontwenningsverschijnselen.

De wetenschappers waren in staat om dit verband te leggen dankzij het feit dat ze een goed diermodel voor opioïde afhankelijkheid hadden. Muizen die gedurende enkele dagen morfine toegediend krijgen, ontwikkelen het muizenequivalent van verslaving. Onderzoekers stoppen dan met het geven van morfine om ontwenningsverschijnselen op te wekken. Opvallend is dat deze muizen, wanneer ze in een plastic cilinder worden geplaatst, in de lucht beginnen te springen. Men kan meten hoe afhankelijk deze muizen zijn door te tellen hoe vaak ze springen. Net als mensen, worden afhankelijke muizen ook zeer gevoelig voor pijn wanneer ze stoppen met morfine te krijgen.

Maar de reacties verschillen tussen de proefdieren. Er zijn “verschillende smaken van muizen,” legde Peltz uit. “Sommige muizenstammen hebben meer kans om afhankelijk te worden van opioïden.” Door de ontwenningsverschijnselen en genomen van deze verschillende stammen te vergelijken, is het mogelijk om erachter te komen welke genen een belangrijke rol spelen bij verslaving.

Om deze prestatie te bereiken, gebruikten Peltz en zijn collega’s een krachtige computationele “haplotype-gebaseerde” genetische karteringsmethode die hij onlangs had ontwikkeld en die een groot deel van het genoom binnen slechts een paar uur kan bemonsteren. Deze methode lokaliseert genen die verantwoordelijk zijn voor de variatie in ontwenningsverschijnselen bij deze muizenstammen.

De analyse bracht een ondubbelzinnig resultaat aan het licht: Eén bepaald gen bepaalde de ernst van de ontwenning. Dat gen codeert voor de 5-HT3-receptor, een eiwit dat reageert op de hersensignaalstof serotonine.

Om deze resultaten te bevestigen, injecteerden de onderzoekers de afhankelijke muizen met ondansetron, een medicijn dat specifiek 5-HT3-receptoren blokkeert. Het medicijn verminderde het springgedrag van de muizen aanzienlijk, evenals de pijngevoeligheid – twee tekenen van verslaving.

De wetenschappers konden door puur geluk de sprong maken van “van muis naar mens”: ondansetron blijkt al op de markt te zijn voor de behandeling van pijn en misselijkheid. Bijgevolg konden zij dit geneesmiddel, dat is goedgekeurd door de Food and Drug Administration, onmiddellijk gebruiken bij acht gezonde, niet-opioïde-afhankelijke mensen. In één sessie kregen zij slechts één grote dosis morfine, en in een andere sessie die minstens een week van elkaar gescheiden was, namen zij ondansetron in combinatie met morfine. Vervolgens kregen ze vragenlijsten om hun ontwenningsverschijnselen te beoordelen.

Gelijk aan muizen vertoonden mensen die behandeld werden met ondansetron vóór of tijdens het ontvangen van morfine een significante vermindering van ontwenningsverschijnselen in vergelijking met wanneer ze morfine kregen maar geen ondansetron. “Een belangrijke prestatie van deze studie was om laboratoriumbevindingen te nemen en ze te vertalen naar mensen,” zei hoofdonderzoeker J. David Clark, MD, PhD, professor in de anesthesie aan de School of Medicine en het Palo Alto Veterans Affairs Health Care System.

Chu is van plan een klinische studie uit te voeren om de effectiviteit van een ander ondansetron-achtig medicijn te bevestigen bij de behandeling van opioïde ontwenningsverschijnselen in een grotere groep gezonde mensen. En het onderzoeksteam zal doorgaan met het testen van de effectiviteit van ondansetron bij de behandeling van opioïdeverslaving.

De wetenschappers waarschuwden dat ondansetron op zichzelf niet de problemen zal oplossen die zich voordoen bij voortdurend gebruik van deze pijnstillers. Verslaving is een langdurig, complex proces, waarbij zowel fysieke als psychologische factoren een rol spelen die leiden tot dwangmatig drugsgebruik. “Dit is geen remedie tegen verslaving,” zei Clark. “Het is naïef om te denken dat één receptor een wondermiddel is voor de behandeling. Het behandelen van de ontwenningscomponent is slechts één manier om het lijden te verlichten. Met geluk en vastberadenheid kunnen we aanvullende doelen identificeren en een uitgebreid behandelingsprogramma samenstellen.”

Samenwerkers aan deze studie waren De-Yong Liang, PhD, de co-lead auteur van de studie, voorheen een onderzoeksmedewerker bij de afdeling Anesthesie en momenteel een onderzoeksmedewerker bij het Palo Alto Institute for Research and Education; Xiangqi Li, MD, een life science onderzoeksassistent bij de afdeling; Nicole D’Arcy, een student geneeskunde; Peyman Sahbaie, MD, een onderzoeksmedewerker bij het instituut; en Guochun Liao, PhD, van het farmaceutische bedrijf Hoffman-La Roche. Dit werk werd ondersteund door subsidies aan Clark van de National Institutes of Health en het National Institute on Drug Abuse, en subsidies aan Chu van de NIH en het National Institute of General Medical Sciences.

De onderzoekers werken samen met het Stanford University Office of Technology Licensing om een octrooi aan te vragen voor het gebruik van ondansetron en verwante geneesmiddelen bij de behandeling van drugsverslaving.

Janelle Weaver is een wetenschap-schrijvende stagiair in het Bureau van Communicatie & Public Affairs aan de School of Medicine.