Alai

Introduction

Cardiovascular disease (CVD) is een groep aandoeningen van het hart en de bloedvaten, zoals coronaire hartziekten (CHD), cerebrovasculaire aandoeningen en perifere slagaderziekten. CVD is de grootste bedreiging voor de wereldgezondheid, gemeten naar mortaliteit, morbiditeit of economische kosten. In 2012 was hart- en vaatziekten wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak, goed voor 31% van de naar schatting 56 miljoen sterfgevallen door alle oorzaken. Ook was CVD verantwoordelijk voor het grootste deel van de sterfgevallen door niet-overdraagbare ziekten onder de leeftijd van 70 jaar, 37% van 16 miljoen sterfgevallen.

Ondanks deze cijfers is de incidentie van overlijden door CVD de afgelopen vier decennia drastisch gedaald als gevolg van zowel veranderingen in de levensstijl op bevolkingsniveau wat betreft dieet, roken en lichaamsbeweging, als de ontwikkeling van effectieve interventies om individuen te behandelen. Dit laatste omvat invasieve procedures en effectieve geneesmiddelen om modificeerbare risicofactoren voor CVD aan te pakken.

Een aantal gerandomiseerde klinische onderzoeken, meta-analyses en cohortstudies hebben aangetoond dat langdurige toediening van aspirine, statines, bètablokkers, en angiotensine-converterende enzymremmers (ACEI) of angiotensine-receptorblokkers (ARB) de overleving verbetert bij hoogrisicopatiënten, met name die met gevestigde CVD. Niettemin is de therapietrouw aan de voorgeschreven medicatie slecht voor langdurige medicamenteuze behandeling bij CVD . In een recente cohortstudie uitgevoerd door Bansilal et al werden 4015 patiënten die een acuut myocardinfarct (AMI) hadden doorgemaakt, op basis van hun medicatietrouw aan statine en ACEI ingedeeld in drie categorieën: volledig therapietrouw (≥80% van de behandelde dagen), gedeeltelijk therapietrouw (40-79% PDC) of niet therapietrouw (<40% PDC). Volledig therapietrouw hadden lagere percentages ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) dan gedeeltelijk therapietrouw, 18,9% vs 24,7% (aangepaste hazard ratio 0,81, 95% CI 0,69-0,94) en niet therapietrouw, 18,9% vs 26,3% (HR 0,72, 95% CI 0,62-0,85).

In de cohortstudie uitgevoerd door Lafeber et al , werden 2706 CHD-patiënten geïncludeerd. Van hen werd 67% behandeld met een combinatie van aspirine, statine en ten minste één bloeddrukverlagend middel voor secundaire preventie. Na een mediane follow-up periode van vijf jaar vertoonde de combinatietherapie in vergelijking met geen combinatie lagere percentages voor alle voorvallen: AMI, HR 0,68 (95% CI 0,49-0,96); ischemische beroerte, HR 0,37 (95% CI 0,16-0,84); vasculaire mortaliteit, HR 0,53 (95% CI 0,33-0,85); samengesteld eindpunt van de eerdere voorvallen, HR 0,66 (95% CI 0,49-0,88); en sterfte door alle oorzaken, HR 0.69 (95% CI 0,49-0,96).

Een populatiegebaseerde cohortstudie uitgevoerd in Spanje beoordeelde de therapietrouw aan secundaire preventiemedicijnen in een cohort van 7462 patiënten die een acuut coronair syndroom (ACS) overleefden. De therapietrouw werd geëvalueerd door het bepalen van de PDC voor elke therapeutische groep (antiplateletmiddelen, bètablokkers, ACEI of ARB, en statines) in de negen maanden na ziekenhuisontslag. Volledige therapietrouw werd gedefinieerd als PDC75, ten minste 75% van de dagen van de follow-up periode gedekt door verstrekte behandelingen. PDC75 voor antiplateletmiddelen werd bereikt door 5216 (69,9%) patiënten, voor bètablokkers door 3231 (43,3%) patiënten, voor ACEI/ARB door 3388 (45,4%) patiënten, en voor statines door 4388 (58,8%). Slechts 3552 (47,6%) patiënten bereikten PDC75 voor drie of meer therapeutische groepen, terwijl 1343 (18%) van de patiënten met geen enkele behandeling PDC75 bereikten. Enkele factoren die verband bleken te houden met niet-adherentie waren oudere leeftijd, vrouwelijk geslacht, of copayment van verstrekte geneesmiddelen.

In een meta-analyse van 20 studies bij 376.162 patiënten die de therapietrouw aan geneesmiddelen voor de primaire of secundaire preventie van een CHD-gebeurtenis beoordeelden aan de hand van de frequentie van het bijvullen van recepten, was de geschatte totale therapietrouw aan cardiovasculaire geneesmiddelen slechts 57% (95% CI 50-64) na een mediaan van 24 maanden, hoewel deze superieur was bij secundaire preventie 66% (95% CI 56-75) dan bij primaire preventiegebruikers (50%, 95% CI 45-56).

Een grote epidemiologische studie includeerde 7519 deelnemers met een vastgesteld CVD uit stedelijke en plattelandsgemeenschappen in landen in verschillende stadia van economische ontwikkeling . Het gebruik van anti-plaatjes geneesmiddelen, bètablokkers, ACEI of ARB, en statines werd beoordeeld. In totaal gebruikten 4421 (58,5%) personen geen van de vier bewezen effectieve geneesmiddelen, terwijl 233 (3,1%) alle vier de soorten geneesmiddelen gebruikten. Personen uit hoge-inkomenslanden hadden gemiddeld 6,0 jaar (interkwartielbereik 3,0-10,0) voor inclusie een CHD-gebeurtenis of beroerte gehad. Hoewel het medicatiegebruik toenam in overeenstemming met de toename van de economische status van het land, waren de therapietrouwpercentages ook in landen met hoge inkomens karig: 62,0% voor antiplateletgeneesmiddelen, 40,0% voor bètablokkers, 49,8% voor ACEI of ARB en 66,5% voor statines.

Een meta-analyse van gerandomiseerde klinische onderzoeken beoordeelde de therapietrouw waarbij verschillende doseringsschema’s bij patiënten met chronische CVD werden vergeleken. De studie toonde aan dat doseringsschema’s met eenmaal daagse toediening, vergeleken met twee of meer dagelijkse toedieningen, geassocieerd waren met een significante 56% risicoreductie van niet-trouw aan medicatietherapie (relatief risico 0,44, 95% CI 0,35-0,54).

Gezien de verbetering van morbiditeit en mortaliteit die gevonden werd met de viervoudige medicatietherapie met antiplatelet, bètablokker, ACEI of ARB, en statine bij patiënten met een gevestigd CVD, is het noodzakelijk om de therapietrouw op lange termijn aan deze geneesmiddelen in de Catalaanse populatie te beoordelen en de relatie met cardiovasculaire gebeurtenissen en mortaliteit. Onze hypothese is dat patiënten met gevestigde CHD die zich houden aan medicamenteuze therapie met de vier aanbevolen farmacologische groepen een lager risico hebben op MACE en all-cause mortaliteit in vergelijking met patiënten die zich niet houden aan medicamenteuze therapie.

Het hoofddoel van onze studie is het beoordelen van de relatie tussen de therapietrouw aan de vier farmacologische groepen die worden aanbevolen voor secundaire preventie en de klinische uitkomsten van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met gevestigde CHD. De uitkomsten die zijn opgenomen als componenten van het samengestelde eindpunt zijn all-cause mortaliteit, ACS, en ischemische beroerte. De secundaire doelstellingen zijn: 1) nagaan hoe vaak het samengestelde eindpunt voorkomt bij patiënten die zich houden aan een behandeling met alle vier de geneesmiddelen, vergeleken met patiënten die zich houden aan een combinatie van drie, twee of één geneesmiddelen, of geen geneesmiddelen; 2) nagaan wat het verband is tussen sociodemografische en klinische basiskenmerken en therapietrouw; 3) het aantal dagen ziekteverlof om welke reden dan ook vergelijken naar gelang van de therapietrouw; 4) een schatting maken van de prevalentie van het gebruik van de vier geneesmiddelen; en 5) een beschrijving geven van de posologie die voor de vier geneesmiddelen wordt voorgeschreven.

Methoden

Studieopzet

De studie is een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie.

Studieperiode

Inclusieperiode was tussen 2006-2015. De follow-up periode was tot 2016.

Studiepopulatie

De studiepopulatie omvat personen ≥18 jaar met een incidente diagnose van ACS tijdens de studieperiode 2006-2015, met ten minste twee maanden follow-up in het Informatiesysteem voor Onderzoek in de Eerstelijnszorg (SIDIAP) na de indexdatum. De volgende patiënten worden uitgesloten: zwangere vrouwen op de indexdatum; patiënten met een geregistreerde diagnose van ischemische beroerte in de zes maanden voorafgaand aan de indexdatum; patiënten die op de indexdatum in een verpleeghuis wonen; en patiënten met de ziekte van Alzheimer of andere vormen van dementie.

Casusdefinitie: patiënt met een incidente diagnose van ACS geregistreerd in CMBD-HA (dataset van diagnoses bij ziekenhuisontslag) van het Catalaans Gezondheidsinstituut (ICS) binnen de periode van 2006-2015. Definitie indexdatum: datum van ACS-episode.

Gegevensverzameling en gegevensbronnen

Diagnoses voor inclusie in de studie en eindpunten zullen worden verkregen uit CMBD-HA, die diagnoses bevat bij ziekenhuisontslag uit alle ICS-ziekenhuizen, gecodeerd met International Classification of Diseases, Nineth Revision (ICD-9) ; zie tabel 1.

De rest van de variabelen zal worden gehaald uit SIDIAP, dat geanonimiseerde klinische informatie bevat van alle 279 PHC-centra die worden beheerd door de ICS in Catalonië (Noord-Oost Spanje), met een populatie van meer dan 5,8 miljoen patiënten (ongeveer 80% van de in totaal 7,5 miljoen inwoners van Catalonië). De informatie in SIDIAP wordt door PHD-huisartsen, verpleegkundigen en administratief personeel geregistreerd in ECAP (elektronisch patiëntendossier in ICS): uitgebreide sociodemografische informatie, gezondheidstoestanden geregistreerd als ICD10-codes, verwijzingen door specialisten, klinische parameters, toxische gewoonten, PHD-laboratoriumtestresultaten, voorschriften van huisartsen en de bijbehorende apotheekfactuurgegevens geregistreerd als ATC-codes (Anatomical, therapeutic, chemical classification system), datum van ziekteverlof om welke reden dan ook, en datum van overlijden. Verschillende rapporten hebben aangetoond dat SIDIAP-gegevens nuttig zijn voor epidemiologisch onderzoek . SIDIAP is opgenomen in de database van het Europees netwerk van centra voor farmaco-epidemiologie en geneesmiddelenbewaking (ENCePP) .

Bemonsteringsgrootte

De steekproef bestaat uit alle patiënten met een eerste ACS-episode die in CMBD-HA van ICS-ziekenhuizen zijn geregistreerd en die gedurende de onderzoeksperiode aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria voldoen. In een eerdere studie naar patiënten met ACS, uitgevoerd met de SIDIAP-database (publicatie in behandeling) in de periode 2009-2011, waren er 3415 gevallen van ACS voor alle ziekenhuizen in Catalonië. Gegevens van CMBD-HA van ICS-ziekenhuizen komen overeen met ongeveer 30% van alle ziekenhuizen. Rekening houdend met het feit dat onze studieperiode 2006-2015 is (10 jaar), schatten we dat we ongeveer 3400 gevallen van ACS zullen vinden die voldoen aan de inclusiecriteria voor onze studie.

Variabelen

Blootstellingsdefinitie

Patiënten zullen worden geclassificeerd als “blootgesteld” aan de studiegeneesmiddelen (antiplateletmiddelen, bètablokkers, ACEI of ARB, statines) als ze een van deze middelen voorgeschreven krijgen na de ACS-episode (tot twee maanden na het voorval). De in ECAP voorgeschreven dosis zal worden beschouwd als de dagelijkse dosis die voor de patiënt wordt gebruikt, en het aantal tabletten in elke verpakking zal hetzelfde aantal dagen beslaan (zie onderzoeksgeneesmiddelen in tabel 2).

Getrouwheidsdefinitie

Om de medicatietrouw te schatten, berekenen we de PDC voor alle vier de studiebehandelingen gedurende acht maanden follow-up na de indexdatum. De PDC-berekening is gebaseerd op de verstrekte verpakkingen en het aantal leveringsdagen voor elke verpakking, ervan uitgaande dat het aantal tabletten in één verpakking de behandeling dekt die nodig is voor 28 of 30 dagen, afhankelijk van het geneesmiddel. De informatie wordt verkregen uit de factuurgegevens van de apotheek. Voor de berekening van de PDC is de teller het aantal verstrekte verpakkingen (facturenregister) tijdens de eerste 8 maanden van de follow-up, en de noemer de periode van 8 maanden, die de periode is voor de adherentiemeting. Op basis van de PDC wordt de therapietrouw van de patiënt aan elk onderzoeksgeneesmiddel gewoonlijk ingedeeld in een van de twee categorieën met gebruikmaking van de standaarddrempel van 75% (≥75%: therapietrouw, <75%: niet therapietrouw) . PDC=75% heeft betrekking op zes pakketten (die elk één maand behandeling met geneesmiddelen omvatten) die gedurende acht maanden werden verstrekt. Wij definiëren adherente patiënten als patiënten die gedurende de eerste acht maanden na de gebeurtenis ten minste zes verpakkingen hebben ontvangen. Ten slotte worden patiënten, volgens de adherentie voor alle vier studiegeneesmiddelen, geclassificeerd als adherent als zij de navulling voor alle studiegeneesmiddelen krijgen: PDC antiplatelet ≥75% + PDC bètablokkers ≥75% + PDC ACEI/ARB ≥75% + PDC statine ≥75%.

Study Endpoints

ICD-9 codes voor primaire en secundaire eindpunten zijn te zien in tabel 1. Ze zullen worden gehaald uit de CMBD-HA-database.

Primair eindpunt

Het primaire eindpunt zal een samengesteld eindpunt zijn van sterfte door alle oorzaken, ACS en ischemische beroerte. Vanaf de indexdatum (eerste ACS-episode) worden de patiënten gevolgd tot het einde van de follow-up of tot een nieuwe diagnose van een van de bovengenoemde eindpunten wordt gesteld. Patiënten bij wie tijdens de follow-up van de studie meer dan één eindpunt wordt vastgesteld, worden gecensureerd bij het eerste voorval van belang. Patiënten die tijdens de follow-up geen van de klinische gebeurtenissen ondervinden die deel uitmaken van het samengestelde eindpunt, worden op de laatste follow-updatum gecensureerd.

Secundaire eindpunten

De secundaire eindpunten zijn AMI, instabiele angina, ischemische beroerte, all-cause mortaliteit, totaal aantal dagen ziekteverlof door een oorzaak en door CVD-gebeurtenissen, prevalentie van gebruik van de vier farmacologische groepen van belang, posologie van de vier farmacologische groepen van belang.

Andere variabelen

Alle volgende variabelen zullen worden beschouwd als potentiële confounders of effectmodificatoren in de associatie tussen therapietrouw en het risico van het samengestelde eindpunt. Ze zullen worden verzameld uit de SIDIAP database:

Patient Baseline Characteristics

Alle sociodemografische kenmerken zullen worden gemeten op de indexdatum: indexjaar, aantal bezoeken aan PHC, leeftijd, geslacht, MEDEA index (socio-economische deprivatie index) , rookstatus, alcoholinname, lengte, gewicht, Body Mass Index (BMI); de informatie komt voornamelijk van een gecodeerde variabele. Als de patiënt geen informatie heeft, wordt deze berekend aan de hand van lengte en gewicht en lichaamsbeweging.

Comorbiditeiten en klinische parameters

Deze zullen het dichtst bij de indexdatum worden gemeten: type cardiovasculair voorval op indexdatum (AMI en instabiele angina en andere vormen van ACS vastgelegd uit CMBD-HA), aanwezigheid van coronaire angioplastiek implantaat na het voorval (gegevensbron CMBD-HA), cholesterol en andere lipidenparameters (low density lipoproteïne-cholesterol, high density lipoproteïne-cholesterol, totaal-cholesterol en triglyceriden), gemeten bloeddruk (systolische en diastolische bloeddruk), geglyceerd hemoglobine, glomerulaire filtratiesnelheid, serumcreatinine, specifieke comorbide aandoeningen (zie ICD-10-codes in tabel 3), Charlson-comorbiditeitsindex .

Gezamenlijk gebruik van geneesmiddelen

Voor alle patiënten zal informatie over andere geneesmiddelen voor CVD die tijdens de follow-up zijn voorgeschreven, worden verzameld van de apotheekfactuur (zie ATC-codes voor geneesmiddelen in tabel 2).

Statistische analyse

Demografische en basiskenmerken van de deelnemers zullen worden beschreven met behulp van frequenties en percentages voor categorische variabelen en het gemiddelde, de standaardafwijking of de mediaan en het interkwartielbereik voor continue variabelen, zoals van toepassing. Bivariate analyses zullen worden uitgevoerd met schatting van odds ratio’s voor categorische variabelen en gemiddelde verschillen voor continue variabelen, alsmede hun respectievelijke 95% CI. Meervoudige imputaties door geketende vergelijkingen zullen worden gebruikt om ontbrekende waarden op de basislijn te vervangen. De resultaten van volledige en geïmputeerde gegevens zullen worden vergeleken bij wijze van sensitiviteitsanalyse. De ruwe en aangepaste HR’s voor therapietrouw zullen worden berekend voor uitkomstgebeurtenissen met behulp van Cox proportionele hazard regressiemodellen, en de aanname van proportionaliteit van hazards zal worden getest. Associatieanalyses tussen therapietrouw aan studiegeneesmiddelen, incidentie van de eindpunten of ziekteverzuim, en geneesmiddeltherapie (doelstellingen 1, 2 en 3) zullen worden geanalyseerd met behulp van gegeneraliseerde lineaire modellen. Doelstellingen 4 en 5 zijn beschrijvend en zullen worden beschreven met behulp van frequenties en percentages waar nodig.

Ethische aspecten en vertrouwelijkheid van gegevens

De onderhavige studie volgt de nationale en internationale regelgeving: Verklaring van Helsinki Ethische principes voor medisch onderzoek met menselijke proefpersonen en Good Research Practice principes en richtlijnen. Het studieprotocol is goedgekeurd door Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol Clinical Research Ethics Committee, de referentie-instelling voor onderzoek in PHC van de ICS, op 3 mei 2017. Wat betreft de gegevens in de databases en volgens de Spaanse wetgeving over vertrouwelijkheid en gegevensbescherming (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal), zijn de gegevens die in SIDIAP zijn opgenomen altijd geanonimiseerd. Het is dus niet nodig de deelnemers om geïnformeerde toestemming te vragen.

Resultaten

We verwachten een schatting te kunnen maken van de therapietrouw aan de vier studiebehandelingen, de incidentie van MACE, en te analyseren of deze incidentie samenhangt met de mate van therapietrouw aan geneesmiddelen. Adherentie aan medicamenteuze behandeling heeft betere resultaten laten zien in termen van risicoreductie van MACE, dus we verwachten te vinden dat adherente patiënten een lager risico hebben op de primaire eindpunten in vergelijking met niet-adherente patiënten.

Discussie

We verwachten te vinden dat adherente patiënten een lager risico hebben op de primaire eindpunten in vergelijking met niet-adherente patiënten.

Selectiebias is een veel voorkomende beperking in observationele studies. Om deze bias te vermijden, wanneer de populatie met ontbrekende gegevens verschilt van die met volledige gegevens, zullen ontbrekende waarden voor continue variabelen worden geïmputeerd in plaats van records met ontbrekende gegevens uit te sluiten.

Een andere beperking is de aanwezigheid van potentiële confounders. Om de effecten van confounders te minimaliseren, zullen Cox regressie modellen, gecorrigeerd voor sociodemografische kenmerken en voor mogelijke confounders en voorspellende factoren, worden gebruikt.