Synthese en afgifte van noradrenaline
Noradrenaline (NE) is de primaire neurotransmitter voor postganglionale sympathische adrenerge zenuwen. Het wordt gesynthetiseerd in het zenuwaxon, opgeslagen in vesikels, en dan vrijgegeven door de zenuw wanneer een actiepotentiaal door de zenuw loopt. Hieronder volgen de details voor vrijgave en synthese van NE:
- Het aminozuur tyrosine wordt in het axon van de sympathische zenuw getransporteerd.
- Tyrosine (Tyr) wordt omgezet in DOPA door tyrosine hydroxylase (de snelheidsbeperkende stap voor de synthese van NE).
- DOPA wordt omgezet in dopamine (DA) door DOPA-decarboxylase.
- Dopamine wordt getransporteerd in blaasjes en vervolgens omgezet in noradrenaline (NE) door dopamine β-hydroxylase (DBH); transport in de blaasjes kan worden geblokkeerd door het geneesmiddel reserpine.
- Een actiepotentiaal langs het axon depolariseert het membraan en veroorzaakt het binnendringen van calcium in het axon.
- Verhoogd intracellulair calcium veroorzaakt dat de blaasjes naar het axonale membraan migreren en met het membraan versmelten, waardoor NE uit het blaasje in de extracellulaire (junctionele) ruimte kan diffunderen. DBH, en afhankelijk van de zenuw andere secundaire neurotransmitters (b.v, ATP), komt samen met het NE vrij.
- Het NE bindt zich aan de postjunctionele receptor en stimuleert de effectororgaanrespons.
Epinefrine Synthese en Vrijgifte
Epinefrine wordt gesynthetiseerd uit norepinefrine in het bijniermerg, dat zijn kleine klieren die geassocieerd zijn met de nieren. Preganglionaire vezels van het sympathische zenuwstelsel synapteren binnen de bijnieren. Door activering van deze preganglionaire vezels komt acetylcholine vrij, dat zich bindt aan postjunctionele nicotinereceptoren in het weefsel. Dit leidt tot stimulering van de NE-synthese in adenomedullaire cellen, maar in tegenstelling tot sympathische neuronen is er een extra enzym (fenylethanolamine-N-methyltransferase) dat een methylgroep toevoegt aan de NE-molecule om epinefrine te vormen. De epinefrine komt vrij in het bloed dat de klieren doorbloedt en wordt door het hele lichaam vervoerd.
Norepinefrine en Epinefrine verwijdering en metabolisme
De binding van NE aan zijn receptor hangt af van de concentratie van NE in de nabijheid van de receptor. Als de zenuw stopt met het vrijgeven van NE, dan zal de NE concentratie in de junctional cleft afnemen en NE zal de receptor verlaten. Er zijn verschillende mechanismen waarmee noradrenaline wordt verwijderd uit de intercellulaire (junctionele) ruimte en dus uit de postjunctionele receptor:
- Het grootste deel (~90%) van het NE wordt teruggevoerd in de zenuwuiteinden door een neuronaal heropname transportsysteem. Deze transporteur wordt geblokkeerd door cocaïne; daarom verhoogt cocaïne de junctionele NE-concentraties door de heropname en het daaropvolgende metabolisme te blokkeren. (Dit is een belangrijk mechanisme waardoor cocaïne de hartfunctie stimuleert en de bloeddruk verhoogt.)
- Een deel van het junctionele NE diffundeert in de haarvaten en wordt door de circulatie uit het weefsel afgevoerd. Daarom verhogen hoge niveaus van sympathische activering in het lichaam de plasmaconcentratie van NE en zijn metabolieten.
- Een deel van het junctionele NE wordt in de extracellulaire ruimte gemetaboliseerd alvorens de haarvaten te bereiken.
- Een kleine hoeveelheid NE (~5%) wordt door het postjunctionele weefsel opgenomen (de zogenaamde “extraneuronale opname”) en gemetaboliseerd.
NE (en epinefrine) wordt gemetaboliseerd door catechol-O-methytransferase (COMT) en monoamine oxidase (MAO). Het eindproduct van deze routes is vanillylmandelzuur (VMA). Dit eindproduct wordt, samen met zijn precursoren normetanefrine en metanefrine, in urine en plasma gemeten bij de diagnose van feochromocytoom, dat ernstige hypertensie en hartritmestoornissen kan veroorzaken.
Acetylcholine Synthese en Metabolisme
Acetyl-CoA wordt gesynthetiseerd uit pyruvaat door mitochondriën binnen cholinerge zenuwen. Dit acetyl-CoA verbindt zich met choline dat in het zenuwaxon wordt getransporteerd om acetylcholine (ACh) te vormen. Het enzym dat hiervoor verantwoordelijk is, is choline acetyltransferase. Het nieuw gevormde ACh wordt dan getransporteerd in vesikels voor opslag en latere vrijlating, vergelijkbaar met wat gebeurt voor NE. Nadat ACh is vrijgekomen, wordt het snel afgebroken in de synaps door acetylcholineesterase, om acetaat en choline te vormen.
Herzien 12/6/12