Alai

Introduction

Cardiovascular disease (CVD) is a group of disorders of the heart and blood vessels, such as coronary heart disease (CHD), cerebrovascular disease, and peripheral artery disease. CVD jest głównym zagrożeniem dla zdrowia na świecie, zarówno pod względem śmiertelności, zachorowalności, jak i kosztów ekonomicznych. W 2012 roku były one główną przyczyną umieralności na świecie, odpowiadając za 31% z szacowanych 56 milionów zgonów z wszystkich przyczyn. Ponadto CVD była odpowiedzialna za największą część zgonów z powodu chorób niezakaźnych w wieku poniżej 70 lat, 37% z 16 milionów zgonów .

Pomimo tych liczb, częstość występowania zgonów z powodu CVD zmniejszyła się dramatycznie w ciągu ostatnich czterech dekad, zarówno ze względu na zmiany stylu życia na poziomie populacji w zakresie diety, palenia tytoniu i aktywności fizycznej, jak i rozwój skutecznych interwencji w leczeniu osób. Te ostatnie obejmują procedury inwazyjne i skuteczne leki zwalczające modyfikowalne czynniki ryzyka CVD .

W wielu randomizowanych badaniach klinicznych, metaanalizach i badaniach kohortowych wykazano, że długotrwałe podawanie aspiryny, statyn, beta-adrenolityków i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) lub blokerów receptora angiotensyny (ARB) poprawia przeżywalność u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, szczególnie u tych z utrwaloną CVD. Niemniej jednak, stosowanie się do zaleceń jest słabe w przypadku długoterminowego leczenia farmakologicznego w CVD. Opisano różne czynniki związane z długotrwałym nieprzestrzeganiem zaleceń .

W niedawnym badaniu kohortowym przeprowadzonym przez Bansilal i wsp , 4015 pacjentów, którzy przebyli ostry zawał mięśnia sercowego (AMI), zostało podzielonych na trzy kategorie w zależności od przestrzegania zaleceń dotyczących stosowania statyny i ACEI: w pełni przestrzegający zaleceń (≥80% odsetek dni objętych leczeniem), częściowo przestrzegający zaleceń (40-79% PDC) lub nieprzestrzegający zaleceń (<40% PDC). Fully adherents mieli niższy odsetek poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major cardiovascular events, MACE) niż partially adherents, 18,9% vs 24,7% (adjusted hazard ratio 0,81, 95% CI 0,69-0,94) i nonadherents, 18,9% vs 26,3% (HR 0,72, 95% CI 0,62-0,85).

W badaniu kohortowym przeprowadzonym przez Lafebera i wsp , włączono 2706 pacjentów z CHD. Spośród nich 67% było leczonych w ramach prewencji wtórnej kombinacją aspiryny, statyny i co najmniej jednego leku obniżającego ciśnienie tętnicze. Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 5 lat, terapia skojarzona w porównaniu z brakiem takiego połączenia wykazywała mniejszą częstość wszystkich zdarzeń: AMI, HR 0,68 (95% CI 0,49-0,96); udaru niedokrwiennego mózgu, HR 0,37 (95% CI 0,16-0,84); śmiertelności z przyczyn naczyniowych, HR 0,53 (95% CI 0,33-0,85); złożonego punktu końcowego poprzednich zdarzeń, HR 0,66 (95% CI 0,49-0,88); oraz śmiertelności z wszystkich przyczyn, HR 0.69 (95% CI 0,49-0,96).

W populacyjnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w Hiszpanii oceniano adherencję do leków stosowanych w prewencji wtórnej w kohorcie 7462 pacjentów, którzy przeżyli ostry zespół wieńcowy (ACS) . Przestrzeganie leków oceniano poprzez określenie PDC dla każdej grupy terapeutycznej (leki przeciwpłytkowe, beta-blokery, ACEI lub ARB i statyny) w ciągu dziewięciu miesięcy po wypisie ze szpitala. Pełne przestrzeganie zaleceń zdefiniowano jako PDC75, czyli co najmniej 75% dni okresu obserwacji, w których stosowano wydane leki. PDC75 dla leków przeciwpłytkowych zostało osiągnięte przez 5216 (69,9%) pacjentów, dla beta-blokerów przez 3231 (43,3%) pacjentów, dla ACEI/ARB przez 3388 (45,4%) pacjentów, a dla statyn przez 4388 (58,8%). Tylko 3552 (47,6%) chorych osiągnęło PDC75 dla trzech lub więcej grup terapeutycznych, natomiast 1343 (18%) chorych nie osiągnęło PDC75 przy żadnej terapii. Wśród czynników wpływających na nieprzestrzeganie zaleceń znalazły się: starszy wiek, płeć żeńska oraz współpłacenie za wydawane leki.

W metaanalizie 20 badań z udziałem 376 162 pacjentów, w których oceniano przestrzeganie zaleceń dotyczących leków stosowanych w pierwotnej lub wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych na podstawie częstości realizacji recept, szacunkowa ogólna częstość przestrzegania zaleceń dotyczących leków sercowo-naczyniowych wynosiła zaledwie 57% (95% CI 50-64) po medianie 24 miesięcy, chociaż była ona lepsza u osób stosujących prewencję wtórną 66% (95% CI 56-75) niż u osób stosujących prewencję pierwotną (50%, 95% CI 45-56).

Duże badanie epidemiologiczne objęło 7519 uczestników z ustalonym CVD ze społeczności miejskich i wiejskich w krajach na różnych etapach rozwoju gospodarczego. Oceniano stosowanie leków przeciwpłytkowych, beta-blokerów, ACEI lub ARB oraz statyn. Ogółem 4421 (58,5%) osób nie przyjmowało żadnego z czterech leków o udowodnionej skuteczności, natomiast 233 (3,1%) przyjmowało wszystkie cztery rodzaje leków. Osoby rekrutowane w krajach o wysokim dochodzie miały zdarzenie CHD lub udar mózgu medianę 6,0 lat (zakres międzykwartylowy 3,0-10,0) przed włączeniem do badania. Chociaż stosowanie leków wzrastało wraz ze wzrostem statusu ekonomicznego kraju, wskaźniki przestrzegania zaleceń w krajach o wysokim dochodzie również były rzadkie: 62,0% dla leków przeciwpłytkowych, 40,0% dla beta-blokerów, 49,8% dla ACEI lub ARB i 66,5% dla statyn.

Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych oceniała przestrzeganie zaleceń terapeutycznych porównując różne schematy dawkowania u pacjentów z przewlekłymi chorobami układu krążenia. Badanie wykazało, że schematy dawkowania z podawaniem raz dziennie, w porównaniu z dwoma lub więcej podaniami dziennie, wiązały się z istotnym zmniejszeniem ryzyka nieprzestrzegania zaleceń terapeutycznych o 56% (ryzyko względne 0,44, 95% CI 0,35-0,54).

W związku z poprawą zachorowalności i śmiertelności stwierdzoną dzięki poczwórnej terapii lekowej obejmującej lek przeciwpłytkowy, beta-adrenolityk, ACEI lub ARB oraz statynę u pacjentów z utrwaloną CVD, konieczna jest ocena długoterminowej adherencji do tych leków w populacji katalońskiej oraz jej związku ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i śmiertelnością. Naszą hipotezą jest to, że pacjenci z utrwaloną CHD, którzy przestrzegają terapii lekowej czterema zalecanymi grupami farmakologicznymi, mają niższe ryzyko MACE i śmiertelności z wszystkich przyczyn w porównaniu z pacjentami, którzy nie przestrzegają terapii lekowej.

Głównym celem naszego badania jest ocena związku między przestrzeganiem czterech grup farmakologicznych zalecanych w prewencji wtórnej a wynikami klinicznymi dotyczącymi zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z utrwaloną CHD. Wyniki, które uwzględniono jako składowe złożonego punktu końcowego, to śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn, ACS i udar niedokrwienny mózgu. Celami drugorzędowymi są: 1) ocena częstości występowania złożonego punktu końcowego u pacjentów stosujących leczenie wszystkimi czterema lekami w porównaniu z pacjentami stosującymi dowolną kombinację trzech, dwóch lub jednego leku lub niestosującymi żadnego leku; 2) ocena zależności między wyjściową charakterystyką socjodemograficzną i kliniczną a stosowaniem terapii lekowej; 3) porównanie liczby dni na zwolnieniu lekarskim z jakiejkolwiek przyczyny w zależności od stosowania terapii lekowej; 4) oszacowanie częstości stosowania czterech terapii lekowych; oraz 5) opisanie dawkowania przepisywanych czterech terapii lekowych.

Metody

Projekt badania

Badanie jest populacyjnym retrospektywnym badaniem kohortowym.

Okres badania

Okres włączenia obejmował lata 2006-2015. Okres obserwacji trwał do 2016 roku.

Populacja badana

Populacja badana obejmuje osoby ≥18 lat z rozpoznaniem incydentalnym ACS w okresie badania 2006-2015, z co najmniej dwoma miesiącami obserwacji w Systemie Informatycznym do Badań w Podstawowej Opiece Zdrowotnej (SIDIAP) po dacie indeksu. Następujący pacjenci zostaną wykluczeni: kobiety w ciąży w dniu indeksowym; pacjenci z zarejestrowaną diagnozą udaru niedokrwiennego mózgu w ciągu sześciu miesięcy przed dniem indeksowym; pacjenci mieszkający w domu opieki w dniu indeksowym; oraz pacjenci z chorobą Alzheimera lub innymi demencjami.

Definicja przypadku: pacjent z przypadkową diagnozą ACS zarejestrowany w CMBD-HA (zbiór danych diagnoz przy wypisie ze szpitala) Katalońskiego Instytutu Zdrowia (ICS) w okresie od 2006-2015 roku. Definicja daty indeksu: data epizodu ACS.

Zbieranie danych i źródła danych

Diagnozy dla włączenia do badania i punktów końcowych zostaną uzyskane z CMBD-HA, który zawiera diagnozy przy wypisie ze szpitala ze wszystkich szpitali ICS, zakodowane za pomocą International Classification of Diseases, Ninth Revision (ICD-9) ; patrz Tabela 1.

Reszta zmiennych zostanie pobrana z systemu SIDIAP, który zawiera anonimowe informacje kliniczne ze wszystkich 279 ośrodków PHC zarządzanych przez ICS w Katalonii (północno-wschodnia Hiszpania), obejmujących populację ponad 5,8 miliona pacjentów (około 80% z całkowitej liczby 7,5 miliona mieszkańców Katalonii). Informacje zawarte w SIDIAP są rejestrowane przez lekarzy pierwszego kontaktu (GP), pielęgniarki i personel administracyjny w ECAP (elektroniczna dokumentacja zdrowotna w ICS): kompleksowe informacje socjodemograficzne, warunki zdrowotne zarejestrowane jako kody ICD10 , skierowania do specjalistów, parametry kliniczne, nawyki żywieniowe, wyniki badań laboratoryjnych PHC, recepty GP i odpowiadające im dane z faktur aptecznych zarejestrowane jako kody Anatomical, therapeutic, chemical classification system (ATC) , data zwolnienia lekarskiego z dowolnej przyczyny oraz data zgonu. W kilku raportach wykazano, że dane SIDIAP są przydatne w badaniach epidemiologicznych. SIDIAP jest wymieniona w bazie danych zasobów Europejskiej Sieci Ośrodków Farmakoepidemiologii i Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (ENCePP) .

Rozmiar próby

Próbę będą stanowić wszyscy pacjenci z pierwszym epizodem ACS zarejestrowani w CMBD-HA szpitali ICS, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wyłączenia w okresie badania. W poprzednim badaniu dotyczącym pacjentów z ACS, przeprowadzonym z wykorzystaniem bazy danych SIDIAP (publikacja w toku) w latach 2009-2011, odnotowano 3415 przypadków ACS we wszystkich szpitalach w Katalonii. Dane z CMBD-HA dotyczące szpitali z ICS odpowiadają w przybliżeniu 30% wszystkich szpitali. Biorąc pod uwagę, że nasze badanie obejmuje lata 2006-2015 (10 lat), szacujemy, że znajdziemy około 3400 przypadków ACS spełniających kryteria włączenia do naszego badania.

Zmienne

Definicja ekspozycji

Pacjenci będą klasyfikowani jako „eksponowani” na badane leki (leki przeciwpłytkowe, beta-adrenolityki, ACEI lub ARB, statyny), jeśli przepisano im którykolwiek z nich po epizodzie ACS (do dwóch miesięcy po zdarzeniu). Dawka przepisana w ECAP będzie uważana za dawkę dobową stosowaną u pacjenta, a liczba tabletek zawartych w każdym opakowaniu będzie obejmować tę samą liczbę dni (patrz leki stosowane w badaniu w tabeli 2).

Definicja przestrzegania zaleceń

Aby oszacować przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków, obliczymy PDC dla wszystkich czterech badanych metod leczenia podczas ośmiu miesięcy obserwacji po dacie indeksu. Obliczenie PDC jest oparte na wydanych opakowaniach i dniach podaży dla każdego opakowania, biorąc pod uwagę, że liczba tabletek zawartych w jednym opakowaniu pokrywa leczenie niezbędne przez 28 lub 30 dni, w zależności od leku. Informacje te zostaną uzyskane z danych z faktury aptecznej. W celu obliczenia PDC licznikiem jest liczba wydanych opakowań (rejestr faktur) w ciągu pierwszych 8 miesięcy obserwacji, a mianownikiem – okres 8 miesięcy, który jest okresem pomiaru adherencji. Na podstawie PDC adherencja pacjentów do każdego badanego leku jest zwykle klasyfikowana do jednej z dwóch kategorii przy użyciu standardowego progu 75% (≥75%: adherent, <75%: nonadherent). PDC=75% odpowiada sześciu pakietom (każdy obejmujący jeden miesiąc leczenia lekiem) wydanym w ciągu ośmiu miesięcy. Definiujemy pacjentów adherentnych jako tych, którzy otrzymali co najmniej sześć opakowań w ciągu pierwszych ośmiu miesięcy od zdarzenia. Wreszcie, w zależności od przestrzegania zaleceń dotyczących wszystkich czterech badanych leków, pacjenci zostaną zaklasyfikowani jako przestrzegający zaleceń, jeśli otrzymają uzupełnienia dla wszystkich badanych leków: PDC lek przeciwpłytkowy ≥75% + PDC beta-blokery ≥75% + PDC ACEI/ARB ≥75% + PDC statyna ≥75%.

Punkty końcowe badania

KodyICD-9 dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych można zobaczyć w Tabeli 1. Zostaną one pobrane z bazy danych CMBD-HA.

Pierwotny punkt końcowy

Pierwotnym punktem końcowym będzie złożony punkt końcowy śmiertelności z wszystkich przyczyn, ACS i udaru niedokrwiennego mózgu. Od daty indeksu (pierwszy epizod ACS), pacjenci będą obserwowani do końca obserwacji lub do momentu nowego rozpoznania któregokolwiek z wyżej wymienionych punktów końcowych. Pacjenci, u których wystąpi więcej niż jeden punkt końcowy podczas obserwacji, zostaną ocenzurowani po wystąpieniu pierwszego zdarzenia będącego przedmiotem zainteresowania. Pacjenci, u których w trakcie obserwacji nie wystąpi żadne ze zdarzeń klinicznych uwzględnionych w złożonym punkcie końcowym, zostaną ocenzurowani w ostatnim dniu obserwacji.

Podstawowe punkty końcowe

Podstawowymi punktami końcowymi będą: AMI, niestabilna dławica piersiowa, udar niedokrwienny mózgu, śmiertelność z wszystkich przyczyn, całkowita liczba dni na zwolnieniu lekarskim z jakiejkolwiek przyczyny i z powodu zdarzeń CVD, częstość stosowania czterech grup farmakologicznych będących przedmiotem zainteresowania, pozologia czterech grup farmakologicznych będących przedmiotem zainteresowania.

Inne zmienne

Wszystkie poniższe zmienne będą rozważane jako potencjalne czynniki zakłócające lub modyfikujące efekt w związku między przestrzeganiem terapii lekowej a ryzykiem wystąpienia złożonego punktu końcowego. Zostaną one pobrane z bazy danych SIDIAP:

Patient Baseline Characteristics

Wszystkie cechy socjodemograficzne zostaną zmierzone w dniu indeksu: rok indeksu, liczba wizyt w PHC, wiek, płeć, wskaźnik MEDEA (wskaźnik deprywacji socjoekonomicznej) , status palenia, spożycie alkoholu, wzrost, waga, wskaźnik masy ciała (BMI); informacje pochodzą przede wszystkim ze skodyfikowanej zmiennej. Jeśli pacjent nie ma informacji, oblicza się go na podstawie wzrostu i masy ciała oraz aktywności fizycznej.

choroby i parametry kliniczne

Będą one mierzone najbliżej daty indeksu: rodzaj zdarzenia sercowo-naczyniowego w dacie indeksu (AMI i niestabilna dławica piersiowa oraz inne formy ACS wychwycone z CMBD-HA), obecność implantu do angioplastyki wieńcowej po zdarzeniu (źródło danych CMBD-HA), cholesterol i inne parametry lipidowe (lipoproteina-cholesterol o małej gęstości, lipoproteiny o dużej gęstości, cholesterol całkowity i triglicerydy), pomiar ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe i rozkurczowe), hemoglobina glikowana, współczynnik filtracji kłębuszkowej, kreatynina w surowicy, określone choroby współistniejące (patrz kody ICD-10 w Tabeli 3), wskaźnik współchorobowości Charlsona .

Połączone stosowanie leków

W przypadku wszystkich pacjentów informacje wyjściowe dotyczące innych leków na CVD przepisanych w trakcie obserwacji zostaną pobrane z faktury aptecznej (patrz kody ATC dla leków w Tabeli 2).

Analiza statystyczna

Demograficzne i wyjściowe cechy uczestników zostaną opisane przy użyciu częstotliwości i procentów dla zmiennych kategorycznych oraz średniej, odchylenia standardowego lub mediany i zakresu międzykwartylowego dla zmiennych ciągłych, odpowiednio. Przeprowadzone zostaną analizy dwuczynnikowe szacujące ilorazy szans dla zmiennych kategorycznych i średnie różnice dla zmiennych ciągłych, jak również ich odpowiednie 95% CI. Wielokrotne imputacje za pomocą równań łańcuchowych będą stosowane w celu zastąpienia brakujących wartości linii podstawowej. Wyniki dla danych kompletnych i imputowanych zostaną porównane w ramach analizy wrażliwości. Surowe i skorygowane HR dla adherencji będą obliczane dla zdarzeń skutkujących wynikami przy użyciu modeli regresji proporcjonalnych zagrożeń Coxa, a założenie proporcjonalności zagrożeń będzie testowane. Analizy asocjacji między stosowaniem leków w badaniu, występowaniem punktów końcowych lub zwolnień lekarskich a leczeniem farmakologicznym (cele 1, 2 i 3) będą analizowane za pomocą uogólnionych modeli liniowych. Cele 4 i 5 mają charakter opisowy i zostaną opisane przy użyciu częstości i odsetków, odpowiednio do sytuacji.

Aspekty etyczne i poufność danych

Postępowanie w niniejszym badaniu jest zgodne z krajowymi i międzynarodowymi przepisami: Deklaracją Helsińską Zasad Etycznych dla Badań Medycznych z udziałem Ludzi oraz zasadami i wytycznymi Dobrej Praktyki Badawczej. Protokół badania został zatwierdzony przez Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol Clinical Research Ethics Committee, instytucję referencyjną dla badań w PHC ICS, w dniu 3 maja 2017 roku. Jeśli chodzi o dane zawarte w bazach danych i zgodnie z hiszpańskim ustawodawstwem dotyczącym poufności i ochrony danych (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal), dane zawarte w SIDIAP są zawsze zanonimizowane. Dlatego nie jest konieczne zwracanie się do uczestników o świadomą zgodę.

Wyniki

Oczekujemy oszacowania przestrzegania wszystkich czterech badanych metod leczenia, częstości występowania MACE i przeanalizowania, czy ta częstość występowania jest związana z poziomem przestrzegania leków. Adherence to drug treatment has shown better results in terms of risk reduction of MACE, so we expect to find that adherent patients have a lower risk of the primary endpoints in comparison with nonadherent patients.

Dyskusja

We expect to find that adherent patients have a lower risk of the primary endpoints in comparison with nonadherent patients.

Selection bias is a common limitation in observational studies. W celu uniknięcia tego błędu, gdy populacja z brakującymi danymi różni się od populacji z kompletnymi danymi, brakujące wartości dla zmiennych ciągłych będą imputowane zamiast wykluczania rekordów z brakującymi danymi.

Innym ograniczeniem jest obecność potencjalnych czynników zakłócających. Aby zminimalizować wpływ czynników zakłócających, zastosowane zostaną modele regresji Coxa dostosowane do charakterystyki socjodemograficznej oraz do możliwych czynników zakłócających i predykcyjnych.

.