Alai

Naukowcy z School of Medicine odkryli, że powszechnie dostępny nie uzależniający lek może zapobiegać objawom odstawienia opioidów z niewielkim prawdopodobieństwem wystąpienia poważnych skutków ubocznych. Lek, ondansetron, który jest już zatwierdzony do leczenia nudności i wymiotów, wydaje się unikać niektórych problemów, które towarzyszą istniejących zabiegów dla uzależnienia od tych silnych środków przeciwbólowych, naukowcy said.

Opioidy obejmują zróżnicowaną gamę receptę i nielegalnych leków, w tym kodeiny, morfiny i heroiny. W 2007 roku, około 12.5 miliona Amerykanów w wieku 12 i starszych używało leków przeciwbólowych na receptę do celów niemedycznych, według National Survey on Drug Use and Health, administrowanych przez rząd federalny Substance Abuse and Mental Health Services Administration.

„Nadużywanie opioidów rośnie w szybszym tempie niż jakikolwiek inny rodzaj nielegalnego używania narkotyków, jednak tylko około jedna czwarta osób uzależnionych od opioidów poszukuje leczenia”, powiedział Larry Chu, MD, adiunkt anestezjologii i główny autor badania, które zostało opublikowane online 17 lutego w Journal of Pharmacogenetics and Genomics. „Jedną z barier w leczeniu jest to, że kiedy gwałtownie przestajesz brać leki, pojawia się konstelacja objawów związanych z odstawieniem”. Chu opisał odstawienie opioidów jako „złą grypę”, charakteryzującą się pobudzeniem, bezsennością, biegunką, nudnościami i wymiotami.

Obecne metody leczenia nie są całkowicie skuteczne, według Chu. Jeden z leków stosowanych do odstawienia, klonidyna, wymaga ścisłego nadzoru medycznego, ponieważ może powodować poważne skutki uboczne, podczas gdy dwa inne, metadon i buprenorfina, nie zapewniają zadowalającego rozwiązania, ponieważ działają poprzez ten sam mechanizm, co nadużywane leki. „To jak zastąpienie jednego leku innym” – powiedział współinwestor Gary Peltz, MD, PhD, profesor anestezjologii.

„To, czego potrzebujemy, to magiczna kula”, powiedział Chu. „Coś, co leczy objawy odstawienia, nie prowadzi do uzależnienia i może być przyjmowane w domu.”

Dochodzenie badaczy doprowadziło ich do leku ondansetron, po tym jak ustalili, że będzie on blokował pewne receptory zaangażowane w objawy odstawienia.

Naukowcy byli w stanie dokonać tego połączenia dzięki temu, że mieli dobry model zwierzęcy dla uzależnienia od opioidów. Myszy, którym podawano morfinę przez kilka dni, rozwijają mysi odpowiednik uzależnienia. Naukowcy następnie zaprzestają podawania morfiny, aby wywołać objawy odstawienia. Co uderzające, myszy te, po umieszczeniu w plastikowym cylindrze, zaczynają skakać w powietrze. Można zmierzyć, jak bardzo te myszy są uzależnione, licząc, ile razy podskoczą. Podobnie jak ludzie, uzależnione myszy stają się również bardzo wrażliwe na ból, kiedy przestają otrzymywać morfinę.

Ale reakcje różnią się wśród zwierząt laboratoryjnych. Istnieją „różne smaki myszy”, wyjaśnił Peltz. „Niektóre szczepy myszy są bardziej skłonne do uzależnienia się od opioidów”. Porównując objawy odstawienia i genomy tych różnych szczepów, możliwe jest ustalenie, które geny odgrywają główną rolę w uzależnieniu.

Aby dokonać tego wyczynu, Peltz i jego koledzy użyli potężnej obliczeniowej metody mapowania genetycznego „opartej na haplotypach”, którą niedawno opracował, a która może pobrać próbki dużej części genomu w ciągu zaledwie kilku godzin. Metoda ta wskazuje geny odpowiedzialne za zróżnicowanie objawów odstawienia w tych szczepach myszy.

Analiza ujawniła jednoznaczny wynik: Jeden szczególny gen określił ciężkość wycofania. Ten gen koduje receptor 5-HT3, białko, które reaguje na sygnalizującą mózg substancję chemiczną serotoninę.

Aby potwierdzić te wyniki, badacze wstrzyknęli uzależnionym myszom ondansetron, lek, który specyficznie blokuje receptory 5-HT3. Lek ten znacznie zmniejszył skoki myszy, jak również wrażliwość na ból – dwie oznaki uzależnienia.

Naukowcy byli w stanie przeskoczyć z „od myszy do człowieka” przez zwykłe szczęście: Okazuje się, że ondansetron jest już na rynku w leczeniu bólu i nudności. W rezultacie mogli natychmiast zastosować ten lek, zatwierdzony przez Food and Drug Administration, u ośmiu zdrowych, nieuzależnionych od opioidów ludzi. W jednej sesji otrzymali oni tylko pojedynczą, dużą dawkę morfiny, a w innej, oddzielonej co najmniej tygodniowym odstępem, przyjmowali ondansetron w połączeniu z morfiną. Następnie podano im kwestionariusze oceniające objawy odstawienia.

Podobnie jak u myszy, ludzie leczeni ondansetronem przed lub podczas otrzymywania morfiny wykazywali znaczące zmniejszenie objawów odstawienia w porównaniu z sytuacją, gdy otrzymywali morfinę, ale nie ondansetron. „Głównym osiągnięciem tego badania było wykorzystanie wyników laboratoryjnych i przełożenie ich na ludzi,” powiedział główny badacz J. David Clark, MD, PhD, profesor anestezjologii w School of Medicine i Palo Alto Veterans Affairs Health Care System.

Chu planuje przeprowadzenie badania klinicznego w celu potwierdzenia skuteczności innego leku podobnego do ondansetronu w leczeniu objawów odstawienia opioidów w większej grupie zdrowych ludzi. A zespół badawczy będzie kontynuował testowanie skuteczności ondansetronu w leczeniu uzależnienia od opioidów.

Naukowcy ostrzegli, że ondansetron sam w sobie nie rozwiąże problemów, które wynikają z ciągłego stosowania tych środków przeciwbólowych. Uzależnienie jest długotrwałym, złożonym procesem, obejmującym zarówno czynniki fizyczne, jak i psychologiczne, które prowadzą do kompulsywnego zażywania narkotyków. „To nie jest lekarstwo na uzależnienie” – powiedział Clark. „Naiwnością jest myślenie, że jakikolwiek jeden receptor jest panaceum na leczenie. Leczenie komponentu odstawienia to tylko jeden ze sposobów na złagodzenie cierpienia. Przy odrobinie szczęścia i determinacji, możemy zidentyfikować dodatkowe cele i ułożyć kompleksowy program leczenia.”

Współpracownikami przy tym badaniu byli De-Yong Liang, PhD, współgłówny autor badania, wcześniej pracownik naukowy w Departamencie Anestezjologii, a obecnie pracownik naukowy w Palo Alto Institute for Research and Education; Xiangqi Li, MD, asystent badawczy nauk przyrodniczych w departamencie; Nicole D’Arcy, studentka medycyny; Peyman Sahbaie, MD, pracownik naukowy w instytucie; oraz Guochun Liao, PhD, z firmy farmaceutycznej Hoffman-La Roche. Praca ta była wspierana przez granty dla Clarka z National Institutes of Health i National Institute on Drug Abuse oraz granty dla Chu z NIH i National Institute of General Medical Sciences.

Badacze współpracują z Biurem Licencjonowania Technologii Uniwersytetu Stanforda w celu uzyskania patentu na zastosowanie ondansetronu i pokrewnych leków w leczeniu uzależnienia od narkotyków.

Janelle Weaver jest stażystką piszącą naukowo w Biurze Komunikacji & Spraw Publicznych w School of Medicine.