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Introdução

Doença Cardiovascular (DCV) é um grupo de desordens do coração e dos vasos sanguíneos, tais como doença coronária (DC), doença cerebrovascular e doença arterial periférica. A DCV é a principal ameaça à saúde global, seja medida pela mortalidade, morbidade ou custo econômico. Em 2012, foi a principal causa de mortalidade mundial, sendo responsável por 31% de um total estimado de 56 milhões de mortes por todas as causas. Além disso, a DCV foi responsável pela maior proporção de mortes por doenças não transmissíveis com idade inferior a 70 anos, 37% de 16 milhões de mortes .

Embora esses números, a incidência de mortes por DCV diminuiu drasticamente nas últimas quatro décadas, devido tanto às mudanças no estilo de vida da população em termos de dieta, tabagismo e atividade física, quanto ao desenvolvimento de intervenções eficazes para tratar os indivíduos. Este último inclui procedimentos invasivos e medicamentos eficazes para combater fatores de risco modificáveis de DCV .

Um número de ensaios clínicos aleatórios, metanálises e estudos de coorte têm demonstrado que a administração de aspirina, estatinas, beta-bloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ICEA) ou bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) a longo prazo melhoram a sobrevida em pacientes de alto risco, particularmente aqueles com DCV estabelecida. No entanto, a adesão à medicação prescrita é pobre para tratamento medicamentoso a longo prazo na DCV. Em um recente estudo de coorte conduzido por Bansilal et al , 4015 pacientes que haviam sofrido um infarto agudo do miocárdio (IAM) foram categorizados de acordo com sua aderência à estatina e à ACEI em três categorias: totalmente aderentes (≥80% proporção de dias cobertos), parcialmente aderentes (40-79% PDC) ou não aderentes (<40% PDC). Os totalmente aderentes apresentaram taxas menores de eventos cardiovasculares maiores (EAC) do que os parcialmente aderentes, 18,9% vs 24,7% (razão de risco ajustada 0,81, IC 95% 0,69-0,94) e não aderentes, 18,9% vs 26,3% (FC 0,72, IC 95% 0,62-0,85).

No estudo de coorte conduzido por Lafeber et al , foram incluídos 2706 pacientes com DCC. Dentre eles, 67% foram tratados com uma combinação de aspirina, estatina e pelo menos um agente que diminui a pressão arterial (PA) para prevenção secundária. Após um período médio de seguimento de cinco anos, a terapia combinada comparada com nenhuma combinação mostrou taxas mais baixas para todos os eventos: IAM, FC 0,68 (IC 95% 0,49-0,96); AVC isquêmico, FC 0,37 (IC 95% 0,16-0,84); mortalidade vascular, FC 0,53 (IC 95% 0,33-0,85); desfecho composto dos eventos anteriores, FC 0,66 (IC 95% 0,49-0,88); e mortalidade por todas as causas, FC 0.69 (IC 95% IC 0,49-0,96).

Um estudo de coorte de base populacional realizado na Espanha avaliou a adesão a medicamentos de prevenção secundária em uma coorte de 7462 pacientes que sobreviveram a uma síndrome coronariana aguda (SCA) . A adesão aos medicamentos foi avaliada através da determinação do PDC para cada grupo terapêutico (antiplaquetários, beta-bloqueadores, ACEI ou ARB e estatinas) nos nove meses seguintes à alta hospitalar. A aderência total foi definida como PDC75, pelo menos 75% dos dias do período de acompanhamento coberto pelos tratamentos dispensados. O PDC75 para antiplaquetários foi alcançado por 5216 (69,9%) pacientes, para betabloqueadores por 3231 (43,3%) pacientes, para ACEI/ARB por 3388 (45,4%) pacientes e para estatinas por 4388 (58,8%). Apenas 3552 (47,6%) pacientes chegaram ao PDC75 para três ou mais grupos terapêuticos, enquanto 1343 (18%) dos pacientes não chegaram ao PDC75 com nenhum tratamento. Alguns fatores encontrados relacionados à não aderência foram idade avançada, sexo feminino ou copayment de drogas dispensadas.

Em uma meta-análise de 20 estudos em 376.162 pacientes avaliando aderência a drogas para a prevenção primária ou secundária de um evento de CC utilizando a freqüência de recarga de prescrição, a aderência global estimada a medicamentos cardiovasculares foi de apenas 57% (IC 95% 50-64) após uma mediana de 24 meses, embora tenha sido superior em prevenção secundária 66% (IC 95% 56-75) do que em usuários de prevenção primária (50%, IC 95% 45-56).

Um grande estudo epidemiológico matriculou 7519 participantes com DCV estabelecida de comunidades urbanas e rurais em países em vários estágios de desenvolvimento econômico . Foi avaliado o uso de drogas antiplaquetárias, beta-bloqueadores, ACEI ou ARB, e estatinas. No total, 4421 (58,5%) indivíduos não estavam tomando nenhum dos quatro medicamentos comprovadamente eficazes, enquanto 233 (3,1%) estavam tomando os quatro tipos de medicamentos. Os indivíduos recrutados em países de alta renda tinham tido um evento de CHD ou AVC com uma mediana de 6,0 anos (intervalo interquartil 3,0-10,0) antes da inclusão. Embora o uso de medicamentos tenha aumentado de acordo com o aumento do status econômico do país, as taxas de adesão em países de alta renda também foram esparsas: 62,0% para medicamentos antiplaquetários, 40,0% para beta-bloqueadores, 49,8% para ACEI ou ARB e 66,5% para estatinas.

A meta-análise de ensaios clínicos aleatórios avaliou a adesão à terapia comparando diferentes regimes de dosagem em pacientes com DCV crônica. O estudo mostrou que os regimes de dosagem com administração única diária, comparados com duas ou mais administrações diárias, estavam associados a uma redução significativa de 56% do risco de não aderência à terapia medicamentosa (risco relativo 0,44, IC 95% 0,35-0,54).

Devem à melhora da morbidade e mortalidade encontrada com a terapêutica medicamentosa quádrupla com antiplaquetários, beta-bloqueadores, ACEI ou ARB, e estatina em pacientes com DCV estabelecida, é necessário avaliar a aderência a longo prazo a esses fármacos na população catalã e sua relação com eventos cardiovasculares e mortalidade. Nossa hipótese é de pacientes com DCV estabelecida que aderem à terapia medicamentosa com os quatro grupos farmacológicos recomendados têm um risco menor de EAC e mortalidade por todas as causas em comparação com pacientes que não aderem à terapia medicamentosa.

O principal objetivo de nosso estudo é avaliar a relação entre aderências aos quatro grupos farmacológicos recomendados para prevenção secundária e os resultados clínicos de morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes com DCV estabelecida. Os resultados que são incluídos como componentes do desfecho composto são mortalidade por todas as causas, SCA e AVC isquêmico. Os objetivos secundários são: 1) avaliar a incidência do desfecho composto em pacientes aderentes ao tratamento com todos os quatro medicamentos em comparação com pacientes aderentes a qualquer combinação de três, dois, um ou nenhum medicamento; 2) avaliar a relação entre as características sociodemográficas e clínicas basais e a aderência à terapia medicamentosa; 3) comparar o número de dias de baixa por qualquer causa de acordo com a aderência à terapia medicamentosa; 4) estimar a prevalência de uso dos quatro tratamentos medicamentosos; e 5) descrever a posologia prescrita para os quatro tratamentos medicamentosos.

Métodos

Desenho do estudo

O estudo é um estudo de coorte retrospectivo de base populacional.

Período de estudo

Período de inclusão foi entre 2006-2015. O período de acompanhamento foi até 2016.

População do estudo

População do estudo inclui indivíduos ≥18 anos com diagnóstico de incidentes de SCA durante o período do estudo 2006-2015, com pelo menos dois meses de acompanhamento no Sistema de Informação para Pesquisa em Atenção Primária (SIDIAP) após a data do índice. Os próximos pacientes serão excluídos: mulheres grávidas na data do índice; pacientes com diagnóstico de acidente vascular cerebral isquêmico registrado nos seis meses anteriores à data do índice; pacientes que vivem em um asilo na data do índice; e pacientes com doença de Alzheimer ou outras demências.

Definição do caso: paciente com diagnóstico incidente de SCA registrado no CMBD-HA (conjunto de dados de diagnósticos na alta hospitalar) do Instituto Catalão de Saúde (ICS) no período de 2006-2015. Definição de data de índice: data do episódio de SCA.

Recolha de dados e fontes de dados

Diagnósticos para inclusão no estudo e pontos finais serão obtidos do CMBD-HA, que contém diagnósticos na alta hospitalar de todos os hospitais do ICS, codificados com a Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão (CID-9) ; ver Tabela 1.

O resto das variáveis será capturado do SIDIAP, que contém informação clínica anonimizada de todos os 279 centros de SIC na Catalunha (Nordeste da Espanha), abrangendo uma população de mais de 5,8 milhões de pacientes (cerca de 80% do total de 7,5 milhões de habitantes da Catalunha). A informação contida no SIDIAP é registada por médicos de clínica geral (médicos de clínica geral), enfermeiros e pessoal administrativo no ECAP (electronic health record in ICS): informação sociodemográfica completa, condições de saúde registadas como códigos ICD10 , referências de especialistas, parâmetros clínicos, hábitos tóxicos, resultados de testes laboratoriais de PHC, prescrições de médicos de clínica geral e respectivos dados de facturação de farmácia registados como códigos anatómicos, terapêuticos, sistema de classificação química (ATC), data de baixa por doença por qualquer causa, e data do óbito. Vários relatórios mostraram que os dados do SIDIAP são úteis para pesquisas epidemiológicas. O SIDIAP está listado na base de dados da Rede Europeia de Centros de Farmacoepidemiologia e Farmacovigilância (ENCePP) .

tamanho da amostra

A amostra será constituída por todos os pacientes com um primeiro episódio de SCA registados em CMBD-HA de hospitais ICS que cumpram todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão durante o período do estudo. Em um estudo anterior sobre pacientes com SCA realizado com base de dados SIDIAP (publicação pendente) durante o período 2009-2011, houve 3415 casos de SCA para todos os hospitais da Catalunha. Os dados da CMBD-HA dos hospitais da ICS correspondem a aproximadamente 30% de todos os hospitais. Considerando que nosso período de estudo é 2006-2015 (10 anos), estimamos encontrar aproximadamente 3400 casos de SCA que atendem aos critérios de inclusão para nosso estudo.

Variáveis

Definição de exposição

Patientes serão classificados como “expostos” aos medicamentos em estudo (antiplaquetários, beta-bloqueadores, ACEI ou ARB, estatinas) se forem prescritos algum deles após o episódio de SCA (até dois meses após o evento). A dose prescrita no ECAP será considerada a dose diária utilizada para o paciente, e o número de comprimidos contidos em cada embalagem cobrirá o mesmo número de dias (ver medicamentos de estudo na Tabela 2).

Definição de aderência

Para estimar a aderência dos medicamentos, calcularemos o PDC para todos os quatro tratamentos do estudo durante oito meses de seguimento após a data do índice. O cálculo do PDC é baseado nas embalagens dispensadas e dias de fornecimento para cada embalagem, considerando que o número de comprimidos contidos em uma embalagem cobre o tratamento necessário para 28 ou 30 dias, dependendo do medicamento. As informações serão obtidas a partir dos dados da fatura da farmácia. Para o cálculo do PDC, o numerador é o número de embalagens dispensadas (registro de fatura) durante os primeiros 8 meses de acompanhamento, e o denominador é o período de 8 meses, que é o período para a medida de aderência. Com base no CPD, a aderência do paciente a cada medicamento em estudo é normalmente classificada em uma das duas categorias, utilizando o limiar padrão de 75% (≥75%: aderente, <75%: não aderente) . O PDC=75% representa seis pacotes (cada um incluindo um mês de tratamento medicamentoso) dispensados durante oito meses. Nós definimos pacientes aderentes como aqueles que receberam pelo menos seis pacotes durante os primeiros oito meses após o evento. Finalmente, de acordo com a adesão aos quatro medicamentos em estudo, os pacientes serão classificados como aderentes se receberem o refil para todos os medicamentos em estudo: Antiplaquetário PDC ≥75% + beta-bloqueadores PDC ≥75% + ACEI/ARB PDC ≥75% + estatina PDC ≥75%.

Pontos finais de estudo

Códigos de pontos finais primários e secundários podem ser vistos na Tabela 1. Eles serão capturados do banco de dados CMBD-HA.

Ponto final primário

Ponto final primário será um desfecho composto de mortalidade por todas as causas, ACS e AVC isquêmico. A partir da data do índice (primeiro episódio de SCA), os pacientes serão acompanhados até o final do acompanhamento ou até um novo diagnóstico de qualquer um dos desfechos mencionados acima. Os pacientes que experimentarem mais de um desfecho durante o acompanhamento do estudo serão censurados no primeiro evento de interesse. Os pacientes que não experimentarem nenhum dos eventos clínicos incluídos no desfecho composto durante o seguimento serão censurados na última data do seguimento.

Desfechos secundários

Os desfechos secundários serão IAM, angina instável, acidente vascular cerebral isquêmico, mortalidade por todas as causas, número total de dias de licença por doença devido a qualquer causa e devido a eventos de DCV, prevalência de uso dos quatro grupos farmacológicos de interesse, posologia dos quatro grupos farmacológicos de interesse.

Outras variáveis

Todas as variáveis a seguir serão consideradas como potenciais confundidores ou modificadores de efeito na associação entre aderência à terapia medicamentosa e risco do desfecho composto. Serão capturadas da base de dados SIDIAP:

Características da Linha de Base do Paciente

Todas as características sociodemográficas serão medidas na data do índice: ano índice, número de visitas à PHC, idade, sexo, índice MEDEA (índice de privação socioeconômica) , estado tabágico, consumo de álcool, altura, peso, Índice de Massa Corporal (IMC); a informação provém principalmente de uma variável codificada. Se o paciente não tem informação, ela é calculada a partir da altura e peso e atividade física.

Comorbidades e parâmetros clínicos

Serão medidas mais próximas da data de índice: tipo de evento cardiovascular na data de índice (IAM e angina instável e outras formas de SCA capturadas de CMBD-HA), presença de implante de angioplastia coronária após o evento (fonte de dados CMBD-HA), colesterol e outros parâmetros lipídicos (lipoproteína de baixa densidade – colesterol, lipoproteína-colesterol de alta densidade, colesterol total e triglicerídeos), pressão arterial medida (pressão arterial sistólica e diastólica), hemoglobina glomerular, taxa de filtração glomerular, creatinina sérica, condições comorbitárias específicas (ver códigos CID-10 na Tabela 3), índice de comorbidade de Charlson .

Fármacos comorbidos

Para todos os pacientes, as informações de base sobre outros medicamentos para DCV prescritos durante o acompanhamento serão capturadas da fatura da farmácia (ver códigos ATC para medicamentos na Tabela 2).

Análise estatística

As características demográficas e de base dos participantes serão descritas usando-se frequências e porcentagens para variáveis categóricas e média, desvio padrão ou mediana e intervalo interquartílico para variáveis contínuas, conforme apropriado. Análises bivariadas serão realizadas estimando odds ratios para variáveis categóricas e diferenças médias para variáveis contínuas, bem como seus respectivos IC 95%. Múltiplas imputações por equações encadeadas serão usadas para substituir os valores ausentes da linha de base. Os resultados dos dados completos e imputados serão comparados como uma análise de sensibilidade. Os FCs brutos e ajustados para aderências serão calculados para eventos de resultado usando modelos de regressão de perigos proporcionais Cox, e a proporcionalidade da suposição de perigos será testada. Análises de associação entre aderência aos medicamentos em estudo, incidência dos desfechos ou baixa por doença e terapia medicamentosa (objetivos 1, 2 e 3) serão analisadas por meio de modelos lineares generalizados. Os objetivos 4 e 5 são descritivos e serão descritos utilizando frequências e porcentagens conforme apropriado.

Aspecto Ético e Confidencialidade dos Dados

O presente estudo segue as regulamentações nacionais e internacionais: Declaração dos Princípios Éticos de Helsinque para a Pesquisa Médica Envolvendo Temas Humanos e Princípios e Diretrizes de Boas Práticas de Pesquisa. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol Comitê de Ética em Pesquisa Clínica, a instituição de referência em pesquisa em APS do ICS, em 3 de maio de 2017. Em relação aos dados contidos nas bases de dados e segundo a legislação espanhola sobre confidencialidade e protecção de dados (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal), os dados incluídos no SIDIAP são sempre anónimos. Assim, não é necessário solicitar o consentimento informado dos participantes.

Resultados

Esperamos estimar a adesão aos quatro tratamentos do estudo, a incidência de MACE, e analisar se esta incidência está associada ao nível de adesão ao medicamento. A aderência ao tratamento medicamentoso tem mostrado melhores resultados em termos de redução do risco de EMACE, por isso esperamos descobrir que os pacientes aderentes têm um menor risco dos parâmetros primários em comparação com os não aderentes.

Discussão

Esperamos descobrir que os pacientes aderentes têm um menor risco dos parâmetros primários em comparação com os não aderentes.

O viés de seleção é uma limitação comum em estudos observacionais. A fim de evitar esse viés, onde a população com dados ausentes difere daquelas com dados completos, valores ausentes para variáveis contínuas serão imputados ao invés de excluir registros com dados ausentes.

Outra limitação é a presença de potenciais confundidores. Para minimizar os efeitos dos confundidores, serão usados modelos de regressão Cox ajustados para características sociodemográficas e para possíveis confundidores e fatores preditivos.