Alai

Introducere

Boala cardiovasculară (MCV) este un grup de afecțiuni ale inimii și ale vaselor de sânge, cum ar fi boala coronariană (BCC), boala cerebrovasculară și boala arterială periferică. Bolile cardiovasculare reprezintă principala amenințare la adresa sănătății la nivel mondial, fie că sunt măsurate în funcție de mortalitate, morbiditate sau costuri economice . În 2012, a fost principala cauză de mortalitate la nivel mondial, reprezentând 31% dintr-un număr estimat de 56 de milioane de decese din toate cauzele. De asemenea, MCV a fost responsabilă pentru cea mai mare proporție de decese pentru boli netransmisibile sub vârsta de 70 de ani, 37% din 16 milioane de decese .

În ciuda acestor cifre, incidența deceselor cauzate de MCV a scăzut dramatic în ultimele patru decenii, atât datorită schimbărilor în stilul de viață la nivelul populației în ceea ce privește dieta, fumatul și activitatea fizică, cât și datorită dezvoltării unor intervenții eficiente pentru tratarea persoanelor. Acestea din urmă includ proceduri invazive și medicamente eficiente pentru a aborda factorii de risc modificabili ai MCV .

O serie de studii clinice randomizate, meta-analize și studii de cohortă au demonstrat că administrarea pe termen lung de aspirină, statine, beta-blocante și inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau blocante ale receptorilor de angiotensină (BRA) îmbunătățesc supraviețuirea la pacienții cu risc ridicat, în special la cei cu MCV stabilite. Cu toate acestea, aderența la medicația prescrisă este slabă pentru tratamentul medicamentos pe termen lung în cazul bolilor cardiovasculare . Diferiți factori au fost descriși ca fiind legați de neaderența pe termen lung .

Într-un studiu de cohortă recent realizat de Bansilal et al , 4015 pacienți care au suferit un infarct miocardic acut (IAM) au fost clasificați în funcție de aderența la medicamente pentru statine și IECA în trei categorii: complet aderent (≥80% proporție de zile acoperite ), parțial aderent (40-79% PDC) sau neaderent (<40% PDC). Cei complet aderenți au avut rate mai mici de evenimente cardiovasculare majore (MACE) decât cei parțial aderenți, 18,9% vs 24,7% (raport de risc ajustat 0,81, 95% CI 0,69-0,94) și cei neaderenți, 18,9% vs 26,3% (HR 0,72, 95% CI 0,62-0,85).

În studiul de cohortă realizat de Lafeber et al , au fost incluși 2706 pacienți cu CHD. Dintre aceștia, 67% au fost tratați cu o combinație de aspirină, statine și cel puțin un agent de scădere a tensiunii arteriale (TA) pentru prevenirea secundară. După o perioadă mediană de urmărire de cinci ani, terapia combinată, în comparație cu nicio combinație, a prezentat rate mai mici pentru toate evenimentele: AMI, HR 0,68 (95% CI 0,49-0,96); accident vascular cerebral ischemic, HR 0,37 (95% CI 0,16-0,84); mortalitate vasculară, HR 0,53 (95% CI 0,33-0,85); endpoint compozit al evenimentelor anterioare, HR 0,66 (95% CI 0,49-0,88); și mortalitate din toate cauzele, HR 0.69 (95% CI 0,49-0,96).

Un studiu de cohortă bazat pe populație efectuat în Spania a evaluat aderența la medicamentele de prevenție secundară într-o cohortă de 7462 de pacienți care au supraviețuit unui sindrom coronarian acut (SCA) . Aderența la medicație a fost evaluată prin determinarea PDC pentru fiecare grup terapeutic (agenți antiplachetarieni, beta-blocante, IECA sau BRA și statine) în cele nouă luni de la externarea din spital. Aderența completă a fost definită ca PDC75, cel puțin 75% din zilele din perioada de urmărire acoperite de tratamentele eliberate. PDC75 pentru agenții antiplachetare a fost atinsă de 5216 (69,9%) pacienți, pentru beta-blocante de 3231 (43,3%) pacienți, pentru ACEI/ARB de 3388 (45,4%) pacienți, iar pentru statine de 4388 (58,8%). Doar 3552 (47,6%) pacienți au atins PDC75 pentru trei sau mai multe grupuri terapeutice, în timp ce 1343 (18%) dintre pacienți nu au atins PDC75 cu niciun tratament. Unii factori care s-au dovedit a fi legați de neaderență au fost vârsta înaintată, sexul feminin sau coplata medicamentelor eliberate.

Într-o metaanaliză a 20 de studii efectuate la 376.162 de pacienți care au evaluat aderența la medicamente pentru prevenirea primară sau secundară a unui eveniment CHD folosind frecvența de refacere a rețetelor, aderența generală estimată la medicamentele cardiovasculare a fost de numai 57% (95% CI 50-64) după o mediană de 24 de luni, deși a fost superioară în cazul prevenției secundare 66% (95% CI 56-75) decât la utilizatorii de prevenție primară (50%, 95% CI 45-56).

Un studiu epidemiologic de mare amploare a înrolat 7519 participanți cu MCV stabilite din comunități urbane și rurale din țări aflate în diferite stadii de dezvoltare economică . A fost evaluată utilizarea medicamentelor antiplachetare, beta-blocante, ACEI sau ARB și statine. În total, 4421 (58,5%) persoane nu luau niciunul dintre cele patru medicamente cu eficacitate dovedită, în timp ce 233 (3,1%) luau toate cele patru tipuri de medicamente. Persoanele recrutate în țările cu venituri ridicate avuseseră un eveniment CHD sau un accident vascular cerebral cu o mediană de 6,0 ani (interval interquartil 3,0-10,0) înainte de includere. Deși utilizarea medicamentelor a crescut în concordanță cu creșterea statutului economic al țării, ratele de aderență în țările cu venituri ridicate au fost și ele rare: 62,0% pentru medicamentele antiplachetare, 40,0% pentru beta-blocante, 49,8% pentru IECA sau BRA și 66,5% pentru statine.

O meta-analiză a studiilor clinice randomizate a evaluat aderența la terapie comparând diferite regimuri de dozare la pacienții cu MCV cronice. Studiul a arătat că regimurile de dozare cu administrare o singură dată pe zi, comparativ cu două sau mai multe administrări zilnice, au fost asociate cu o reducere semnificativă cu 56% a riscului de neaderență la terapia medicamentoasă (risc relativ 0,44, IC 95% 0,35-0,54).

Datorită îmbunătățirii morbidității și mortalității constatate în cazul cvadruplei terapii medicamentoase cu antiplachetar, beta-blocant, IECA sau BRA și statine la pacienții cu boli cardiovasculare stabilite, este necesar să se evalueze aderența pe termen lung la aceste medicamente în populația catalană și relația acesteia cu evenimentele cardiovasculare și mortalitatea. Ipoteza noastră este că pacienții cu boală coronariană stabilită care aderă la terapia medicamentoasă cu cele patru grupe farmacologice recomandate au un risc mai mic de MACE și mortalitate din toate cauzele în comparație cu pacienții care nu aderă la terapia medicamentoasă.

Obiectivul principal al studiului nostru este de a evalua relația dintre aderența la cele patru grupe farmacologice recomandate pentru prevenția secundară și rezultatele clinice de morbiditate și mortalitate cardiovasculară la pacienții cu boală coronariană stabilită. Rezultatele care sunt incluse ca și componente ale criteriului final compozit sunt mortalitatea din toate cauzele, SCA și accidentul vascular cerebral ischemic. Obiectivele secundare sunt: 1) evaluarea incidenței criteriului final compozit la pacienții care sunt aderenți la tratamentul cu toate cele patru medicamente în comparație cu pacienții care sunt aderenți la orice combinație de trei, două sau un medicament, sau la niciun medicament; 2) evaluarea relației dintre caracteristicile sociodemografice și clinice de bază și aderența la tratamentul medicamentos; 3) compararea numărului de zile de concediu medical din orice cauză în funcție de aderența la tratamentul medicamentos; 4) estimarea prevalenței utilizării celor patru tratamente medicamentoase; și 5) descrierea posologiei prescrise pentru cele patru tratamente medicamentoase.

Metode

Designul studiului

Studiul este un studiu de cohortă retrospectiv bazat pe populație.

Perioada studiului

Perioada de includere a fost între 2006-2015. Perioada de urmărire a fost până în 2016.

Populația studiului

Populația studiului include persoanele ≥18 ani cu un diagnostic incident de SCA în perioada de studiu 2006-2015, cu cel puțin două luni de urmărire în Sistemul Informatic pentru Cercetare în Asistența Medicală Primară (SIDIAP) după data indexului. Următorii pacienți vor fi excluși: femeile însărcinate la data indexului; pacienții cu un diagnostic înregistrat de accident vascular cerebral ischemic în cele șase luni anterioare datei indexului; pacienții care locuiesc într-un azil de bătrâni la data indexului; și pacienții cu boala Alzheimer sau alte demențe.

Definirea cazului: pacient cu un diagnostic incident de SCA înregistrat în CMBD-HA (set de date de diagnostice la externarea din spital) al Institutului Catalan de Sănătate (ICS) în perioada 2006-2015. Definiția datei indexului: data episodului de SCA.

Colectarea datelor și sursele de date

Diagnosticurile pentru includerea în studiu și parametrii finali vor fi obținute din CMBD-HA, care conține diagnosticele la externarea din toate spitalele ICS, codificate cu Clasificarea Internațională a Bolilor, a noua revizuire (ICD-9) ; a se vedea tabelul 1.

Restul variabilelor vor fi capturate din SIDIAP, care conține informații clinice anonimizate din toate cele 279 de centre de asistență medicală primară gestionate de ICS în Catalonia (nord-estul Spaniei), acoperind o populație de peste 5,8 milioane de pacienți (aproximativ 80% din totalul de 7,5 milioane de locuitori din Catalonia). Informațiile conținute în SIDIAP sunt înregistrate de către medicii generaliști din cadrul PHC (GP), asistenții medicali și personalul administrativ în ECAP (dosarele electronice de sănătate din cadrul ICS): informații sociodemografice complete, afecțiuni de sănătate înregistrate sub formă de coduri ICD10 , trimiteri la specialiști, parametri clinici, obiceiuri toxice, rezultate ale testelor de laborator din cadrul PHC, rețete ale medicilor generaliști și datele corespunzătoare ale facturilor de farmacie înregistrate sub formă de coduri ale sistemului de clasificare anatomică, terapeutică și chimică (ATC) , data concediului medical din orice cauză și data decesului. Mai multe rapoarte au arătat că datele SIDIAP sunt utile pentru cercetarea epidemiologică . SIDIAP este listat în baza de date a resurselor Rețelei Europene a Centrelor de Farmacoepidemiologie și Farmacovigilență (ENCePP) .

Dimensiunea eșantionului

Eșantionul va fi format din toți pacienții cu un prim episod de SCA înregistrat în CMBD-HA din spitalele ICS care îndeplinesc toate criteriile de includere și niciunul dintre criteriile de excludere în timpul perioadei de studiu. Într-un studiu anterior privind pacienții cu SCA realizat cu baza de date SIDIAP (în curs de publicare) în perioada 2009-2011, au fost înregistrate 3415 cazuri de SCA pentru toate spitalele din Catalonia. Datele din CMBD-HA ale spitalelor cu ICS corespund aproximativ la 30% din toate spitalele. Ținând cont de faptul că perioada studiului nostru este 2006-2015 (10 ani), estimăm să găsim aproximativ 3400 de cazuri de SCA care îndeplinesc criteriile de includere pentru studiul nostru.

Variabile

Definirea expunerii

Pacienții vor fi clasificați ca fiind „expuși” la medicamentele din studiu (agenți antiplachetarieni, beta-blocante, IECA sau BRA, statine) dacă li se prescrie oricare dintre acestea după episodul de SCA (până la două luni după eveniment). Doza prescrisă în ECAP va fi considerată doza zilnică utilizată pentru pacient, iar numărul de comprimate conținute în fiecare ambalaj va acoperi același număr de zile (a se vedea medicamentele din studiu în tabelul 2).

Definirea aderenței

Pentru a estima aderența la medicație, vom calcula PDC pentru toate cele patru tratamente din studiu pe parcursul a opt luni de urmărire după data indexului. Calculul PDC se bazează pe pachetele eliberate și pe zilele de aprovizionare pentru fiecare pachet, considerând că numărul de comprimate conținute într-un pachet acoperă tratamentul necesar pentru 28 sau 30 de zile, în funcție de medicament. Informațiile vor fi obținute din datele de pe facturile farmaciilor. Pentru calculul PDC, numărătorul este reprezentat de numărul de pachete eliberate (registrul facturilor) în primele 8 luni de urmărire, iar numitorul este perioada de 8 luni, care este perioada pentru măsurarea aderenței. Pe baza PDC, aderența pacienților la fiecare medicament studiat este de obicei clasificată într-una din cele două categorii, utilizând pragul standard de 75% (≥75%: aderent, <75%: neaderent) . PDC=75% reprezintă șase pachete (fiecare dintre ele incluzând o lună de tratament medicamentos) eliberate pe parcursul a opt luni. Definim pacienții aderenți ca fiind cei care au primit cel puțin șase pachete în primele opt luni de la eveniment. În cele din urmă, în funcție de aderența la toate cele patru medicamente de studiu, pacienții vor fi clasificați ca fiind aderenți dacă primesc repriza pentru toate medicamentele de studiu: PDC antiagregante plachetare ≥75% + PDC beta-blocante ≥75% + PDC ACEI/ARB ≥75% + PDC statine ≥75%.

Punctele finale ale studiului

Codurile ICD-9 pentru punctele finale primare și secundare pot fi văzute în tabelul 1. Acestea vor fi capturate din baza de date CMBD-HA.

Primary Endpoint

Punctul final primar va fi un punct final compozit de mortalitate din toate cauzele, SCA și accident vascular cerebral ischemic. De la data index (primul episod de SCA), pacienții vor fi urmăriți până la sfârșitul urmăririi sau până la un nou diagnostic de oricare dintre punctele finale menționate mai sus. Pacienții care prezintă mai mult de un punct final în timpul urmăririi studiului vor fi cenzurați la primul eveniment de interes. Pacienții care nu prezintă niciunul dintre evenimentele clinice incluse în criteriul final compozit în timpul urmăririi vor fi cenzurați la ultima dată de urmărire.

Cercetarea secundară

Cercetarea secundară va fi IMA, angina instabilă, accidentul vascular cerebral ischemic, mortalitatea din toate cauzele, numărul total de zile de concediu medical din orice cauză și din cauza evenimentelor CVD, prevalența utilizării celor patru grupuri farmacologice de interes, posologia celor patru grupuri farmacologice de interes.

Alte variabile

Toate variabilele următoare vor fi luate în considerare ca potențiali factori de confuzie sau modificatori de efect în asocierea dintre aderența la terapia medicamentoasă și riscul de apariție a parametrului final compozit. Acestea vor fi capturate din baza de date SIDIAP:

Caracteristicile de bază ale pacientului

Toate caracteristicile sociodemografice vor fi măsurate la data indexului: anul index, numărul de vizite la DSP, vârsta, sexul, indicele MEDEA (indicele de deprivare socio-economică) , statutul de fumător, consumul de alcool, înălțimea, greutatea, indicele de masă corporală (IMC); informațiile provin în principal dintr-o variabilă codificată. În cazul în care pacientul nu are informații, acesta este calculat din înălțime și greutate și din activitatea fizică.

Comorbidități și parametri clinici

Acestea vor fi măsurate cel mai aproape de data indexului: tipul de eveniment cardiovascular la data indexului (IMA și angina instabilă și alte forme de SCA capturate din CMBD-HA), prezența implantului de angioplastie coronariană după eveniment (sursa de date CMBD-HA), colesterolul și alți parametri lipidici (lipoproteine-colesterol de joasă densitate, lipoproteine-colesterol de înaltă densitate, colesterol total și trigliceride), tensiunea arterială măsurată (tensiune arterială sistolică și diastolică), hemoglobina glicozată, rata de filtrare glomerulară, creatinina serică, afecțiuni comorbide specifice (a se vedea codurile ICD-10 din tabelul 3), indicele de comorbiditate Charlson .

Utilizarea concomitentă a medicamentelor

Pentru toți pacienții, informațiile de bază privind alte medicamente pentru MCV prescrise pe parcursul urmăririi vor fi capturate din factura de la farmacie (a se vedea codurile ATC pentru medicamente din tabelul 2).

Analiză statistică

Caracteristicile demografice și de bază ale participanților vor fi descrise folosind frecvențe și procente pentru variabilele categorice și media, deviația standard sau mediana și intervalul interquartil pentru variabilele continue, după caz. Se vor efectua analize bivariate estimând cotele de probabilitate pentru variabilele categorice și diferențele de medie pentru variabilele continue, precum și IC de 95% ale acestora. Imputările multiple prin ecuații înlănțuite vor fi utilizate pentru a înlocui valorile lipsă de bază. Rezultatele datelor complete de caz și ale datelor imputate vor fi comparate ca o analiză de sensibilitate. HR brut și ajustat pentru aderențe va fi calculat pentru evenimentele de rezultat folosind modele de regresie a hazardului proporțional Cox și va fi testată ipoteza proporționalității hazardului. Analizele de asociere între aderența la medicamentele din studiu, incidența punctelor finale sau a concediilor medicale și terapia medicamentoasă (obiectivele 1, 2 și 3) vor fi analizate prin intermediul modelelor liniare generalizate. Obiectivele 4 și 5 sunt descriptive și vor fi descrise cu ajutorul frecvențelor și procentelor, după caz.

Aspecte etice și confidențialitatea datelor

Studiul de față respectă reglementările naționale și internaționale: Declarația de la Helsinki Principiile etice pentru cercetarea medicală care implică subiecți umani și principiile și liniile directoare privind bunele practici de cercetare. Protocolul studiului a fost aprobat de către Comitetul de Etică a Cercetării Clinice Jordi Gol al Institutului Universitar de Investigații în Asistență Medicală Primară (IDIAP) Jordi Gol, instituția de referință pentru cercetarea în domeniul asistenței medicale primare din cadrul ICS, la data de 3 mai 2017. În ceea ce privește datele conținute în bazele de date și în conformitate cu legislația spaniolă privind confidențialitatea și protecția datelor (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal), datele incluse în SIDIAP sunt întotdeauna anonimizate. Astfel, nu este necesar să se ceară consimțământul informat al participanților.

Rezultate

Ne așteptăm să estimăm aderența la toate cele patru tratamente din studiu, incidența MACE și să analizăm dacă această incidență este asociată cu nivelul de aderență la medicamente. Aderența la tratamentul medicamentos a arătat rezultate mai bune în ceea ce privește reducerea riscului de MACE, astfel încât ne așteptăm să constatăm că pacienții aderenți au un risc mai mic de apariție a punctelor finale primare în comparație cu pacienții neaderenți.

Discuție

Ne așteptăm să constatăm că pacienții aderenți au un risc mai mic de apariție a punctelor finale primare în comparație cu pacienții neaderenți.

Biasarea de selecție este o limitare comună în studiile observaționale. Pentru a evita această prejudecată, în cazul în care populația cu date lipsă diferă de cea cu date complete, valorile lipsă pentru variabilele continue vor fi imputate în loc să se excludă înregistrările cu date lipsă.

O altă limitare este prezența unor potențiali factori de confuzie. Pentru a minimiza efectele factorilor de confuzie, se vor utiliza modele de regresie Cox ajustate pentru caracteristicile sociodemografice și pentru posibilii factori de confuzie și factori predictivi.

.