Slepičí anémie
Slepičí anémie (HbSS), způsobená homozygotní dědičností strukturálně abnormálního hemoglobinu, je jednou z nejčastějších genetických poruch s odhadovaným počtem 60 milionů nosičů na celém světě a 230 000 postižených dětí narozených ročně jen v Africe. Jedná se o prototyp molekulární choroby, která byla jako první lidská porucha pochopena na molekulární úrovni. Přelomový objev srpkovitého hemoglobinu (HbS), který před více než půl stoletím učinili Pauling a Itano, byl následován prokázáním základní záměny jedné aminokyseliny a odpovědné genové mutace. Srpkovitý hemoglobin při deoxygenaci polymerizuje a vytváří dlouhé molekuly, které poškozují a deformují červenou krvinku a vytvářejí klasické srpkovité erytrocyty, podle nichž je nemoc pojmenována. Výsledná mikrovaskulární okluze a zkrácené přežívání červených krvinek vedou ke klinickému syndromu, který zahrnuje anémii, vazookluzi, vaskulopatii, hemolýzu, zánět, hyperkoagulaci, orgánové poškození a náchylnost k infekcím v důsledku hyposplenismu.
Změna jedné báze (CAG→CTG) v šestém kodonu β globinového genu podmiňuje záměnu valinu za kyselinu glutamovou, což má za následek vznik strukturní varianty srpkovitého hemoglobinu S. Ačkoli se srpkovitá mutace vyskytuje převážně u osob afrického původu, menší počet postižených je v zemích středomořského pobřeží, v Saúdské Arábii a Indii, migrace obyvatelstva vedla k jejímu celosvětovému rozšíření. Předpokládá se, že frekvence alel βs je vysoká kvůli ochraně před komplikacemi těžké malárie v heterozygotním stavu, jak bylo popsáno dříve u mutací talasemie.
Přestože je HbSS nejčastější příčinou srpkovitého onemocnění, vyskytuje se tento stav i u jiných genotypů, u nichž dochází ke spoludědičnosti jiné mutace β globinu. Nejdůležitější z těchto složených heterozygotních stavů jsou: HbSC, HbSβ+ thalasemie a HbSβ0thalasemie, ačkoli bylo identifikováno přibližně 15 různých genotypů způsobujících srpkovitou anémii. Mezi srpkovitými onemocněními jsou HbSS a Sβ0 talasemie klinicky závažnější, s vyšším stupněm anémie (hemoglobin 60-80 g/l) a závažnějším orgánovým poškozením. Ačkoli jsou HbSC a Sβ+ talasemie vnímány jako mírnější genotypy než HbSS, značně se překrývají a některé typy poškození koncových orgánů, zejména proliferativní retinopatie, se vyskytují častěji, zejména u onemocnění HbSC. Mezi další genetické faktory, které mohou ovlivnit projevy onemocnění, patří spoludědičnost α+ talasemie a vysoká hladina fetálního hemoglobinu (HbF), které mohou zmírnit závažnost srpkovité choroby.
Primární patofyziologickou událostí při srpkovitosti je intracelulární polymerace deoxy HbS. Substituce β6 valinem mění povrchový náboj hemoglobinu, což vede k interakci mezi tetramery hemoglobinu a tvorbě 14-řetězcových polymerů. Ty jsou pak uspořádány do paralelních polí svazků vláken, které lze vizualizovat elektronovou mikroskopií. Tvorba polymerních vláken (neboli gelování) je ovlivněna čtyřmi hlavními proměnnými: napětím kyslíku, koncentrací HbS, teplotou a přítomností nelepivých hemoglobinů. Střední koncentrace hemoglobinu (MCHC) má zásadní vliv na kinetiku srpkování, protože ovlivňuje dobu zpoždění mezi deoxygenaci a polymerací. Malé zvýšení koncentrace hemoglobinu, k němuž dochází při dehydrataci buněk, proto může působit jako spouštěč procesu srpkování.
Tvorba polymerů je doprovázena několika změnami v membráně srpkovitých erytrocytů, které je činí méně deformovatelnou, stále křehčí a propustnější pro kationty. Předpokládá se, že tyto změny jsou důsledkem nejen interakcí mezi srpkovitým hemoglobinem a membránou, ale také oxidačního poškození způsobeného volnými radikály, jejichž koncentrace byla v těchto buňkách prokázána zvýšená. Tyto membránové změny jsou zpočátku reverzibilní, ale stávají se stále výraznějšími, když buňka prochází opakovanými cykly srpkovitosti a nesrpkovitosti, což vyústí v ireverzibilní srpkovitou buňku (ISC). Procento ISC se používá jako marker procesu srpkovitosti, ale špatně koreluje s klinickým stavem pacienta. Fosfolipidy membrány červených krvinek jsou v těchto buňkách abnormálně rozloženy, přičemž normální aminofosfolipidy vnitřního listu jsou přeskupeny na vnější list lipidové dvojvrstvy. Homoeostáza kationtů je rovněž narušena, ztráty draslíku převyšují zisk sodíku, což vede k buněčné dehydrataci a zvýšené koncentraci intracelulárního hemoglobinu. To je doprovázeno až čtyřnásobným zvýšením intracelulárního vápníku. Dochází ke zvýšené intravaskulární hemolýze, což vede k vysoké plazmatické koncentraci volného hemoglobinu, který na sebe avidně váže oxid dusnatý a vede k funkčnímu nedostatku oxidu dusnatého; to se podílí na rozvoji vaskulopatie, která přispívá ke komplikacím plicní hypertenze, priapizmu a cerebrovaskulárnímu onemocnění. Mezi další patologické procesy patří hyperkoagulace, zánět, oxidační stres a reperfuzní poškození, které přispívají k multisystémové povaze onemocnění.
Polymerizace HbS a související membránové změny způsobují výrazné snížení schopnosti těchto buněk proudit mikrovaskulárním oběhem, což má za následek zhoršený přísun kyslíku a zakládá bludný kruh zhoršující se vazookluze. Existují také důkazy o zvýšené adherenci těchto červených krvinek k cévnímu endotelu, což by zvyšovalo deoxygenaci a bránilo průtoku ostatních červených a bílých krvinek mikrovaskulaturou.
Klinické projevy srpkovité anémie jsou rozmanité a zahrnují akutní i chronické komplikace. Většinu příznaků lze přičíst účinkům cévní okluze, protože anémie je obvykle dobře snášena. Srpkovitá anémie je multisystémové onemocnění. Akutní příhody nebo „krize“ mohou mít několik podob, včetně bolesti nebo těžké anémie; akutní zhoršení anémie může být způsobeno sekvestrací sleziny nebo jater nebo přechodnou erytroidní hypoplazií sekundární infekcí parvovirem B19. Nejčastějším příznakem je akutní, silná bolest, které může předcházet infekce, dehydratace a vystavení chladu, i když často není identifikován žádný konkrétní spouštěč. Vazokluze, která běžně postihuje kosti, vede k avaskulární nekróze kostní dřeně s přidruženým zánětem a zvýšeným intramedulárním tlakem. Výsledkem je bolestivý otok rukou a nohou (daktylitida) v raném dětství. U starších dětí a dospělých jsou nejčastěji postiženy juxta-artikulární oblasti dlouhých kostí, ploché kosti jako žebra a pánev a páteř. Léčba akutní bolesti je podpůrná, zajišťující adekvátní analgezii, hydrataci a okysličení. Mezi další akutní komplikace patří priapizmus, okluze sítnicové tepny a náhlá smrt.
Pacienti se srpky jsou vystaveni zvýšenému riziku bakteriální infekce zejména v důsledku ztráty funkce sleziny a v minulosti byla hlavní příčinou časné mortality ohromující pneumokoková sepse. Ve vyspělých zemích bylo toto riziko významně sníženo zavedením pneumokokové profylaxe v podobě pneumokokových vakcín a každodenního perorálního podávání penicilinu. Hlavní příčinou úmrtí po časném dětství je akutní hrudní syndrom, který je výsledkem kombinace infekce, infarktu a tukové embolie do plic a je charakterizován horečkou, silnou bolestí na hrudi, dušností a plicními infiltráty. Tato komplikace vyžaduje rychlou a energickou léčbu zahrnující oxygenaci, hydrataci, intravenózní antibiotika a transfuzi krve. Stále více pacientů ve vyspělých zemích se dožívá pozdního středního a vysokého věku a progresivní multiorgánové selhání, zahrnující zejména ledviny, je stále častější formou úmrtí. Většina dětí s SCD vykazuje již od útlého věku řadu renálních abnormalit, včetně glomerulární hyperfiltrace a nefrogenního diabetes insipidus. U mnoha z nich se v pozdějším dětství vyvine významná albuminurie, přičemž progresivní selhání ledvin přispěje ke smrti asi u 30 % dospělých.
Mrtvice v důsledku okluze velkých mozkových cév postihuje do 20 let věku asi 11 % pacientů, přičemž nejvyšší výskyt je mezi druhým a pátým rokem života. Bez léčby je vysoká míra recidivy. Dlouhodobá transfuze významně snižuje riziko další cévní mozkové příhody, ale nese s sebou nutnost chelatace železa k prevenci siderózy. Transkraniální dopplerovské vyšetření identifikuje děti s časnou vaskulopatií, u nichž je vysoké riziko cévní mozkové příhody. Pravidelná transfuze krve u dětí s takovou mozkovou vaskulopatií se v klinických studiích i v praxi ukázala jako účinná forma primární prevence cévní mozkové příhody.
Plicní hypertenze postihuje až 5 % dospělých se srpkovitou anémií a předpokládá se, že je spojena se zvýšeným rizikem předčasného úmrtí. S patologií je spojena zvýšená míra hemolýzy, která může být součástí obecnější vaskulopatie.
Chronické orgánové poškození v důsledku srpkovité anémie může mít několik podob. Ischemické poškození kostí a kloubů vede k progresivní destrukci, která může v případě avaskulární nekrózy kyčelního kloubu vést k těžké invaliditě. Chronické restriktivní onemocnění plic může následovat po opakovaných epizodách infekce a infarktu. Stejně jako u jiných chronických hemolytických stavů jsou časté žlučové kameny, které se vyskytují téměř u třetiny mladých dospělých se srpkovitou anémií. Proliferativní retinopatie může vést ke krvácení, odchlípení sítnice a slepotě. Stáza a okluze drobných cév na dolních končetinách může způsobit ulcerace dolních končetin.
Prognóza pacientů se srpkovitou anémií se ve vyspělých zemích změnila díky včasné diagnóze, lepší podpůrné péči a především díky profylaxi proti pneumokokovým infekcím. Nejméně 85 % pacientů s HbSS a 95 % pacientů s HbSC v USA se nyní dožívá 20 let a 50 % pacientů přežívá déle než pátou dekádu. O přirozeném průběhu onemocnění v afrických zemích je známo poměrně málo, ale předpokládá se, že většina dětí se srpkovitou anémií umírá do pěti let věku. Tato výrazně vyšší úmrtnost v Africe odráží význam faktorů prostředí a pravděpodobně souvisí především s malárií, pneumokokovými a jinými infekcemi. Srpkovitá anémie zůstává nevyléčitelným onemocněním. Transplantace krvetvorných kmenových buněk byla úspěšně provedena u několika pacientů, ale nese s sebou riziko spojené se zákrokem s 5% úmrtností. Vzhledem k absenci spolehlivých prediktorů klinické závažnosti, která se u postižených pacientů značně liší, je ve většině případů obtížné ji odůvodnit. Úloha transplantace pravděpodobně poroste s tím, jak se postup stane bezpečnějším a bude možné čerpat od širšího spektra dárců. V současné době se plánují studie genové terapie na lidech, ale zatím nebyl úspěšně léčen žádný pacient.
Hledání účinných látek proti srpkovitosti se zaměřilo na základní kroky v patofyziologii srpkovité choroby: tvorbu polymerů, změny membrán a interakce s mikrovaskulaturou. První přístup, zaměřený na boj proti tvorbě polymerů, a to buď změnou afinity ke kyslíku, nebo zvýšením koncentrace HbF, se zdá být nejpravděpodobněji úspěšný. V randomizovaných kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že hydroxykarbamid (hydroxyurea), který zvyšuje koncentrace HbF, snižuje četnost akutních bolestí a akutního hrudního syndromu a v současné době je důležitou terapeutickou možností u dospělých a dětí trpících častými epizodami bolesti nebo závažnými hrudními problémy.