Der findes en række sygdomme, der kan efterligne multipel sklerose (MS). Dette omfatter stort set enhver patologisk proces, der kan afspejle skade på centralnervesystemet enten på et forbigående eller progressivt grundlag. Typisk viser MS sig hos personer i teenageårene og op til slutningen af 30’erne. Lejlighedsvis kan man dog se MS forekomme hos patienter i 60’erne. Set i bakspejlet kan mange af disse patienter dog have haft subtile manifestationer af MS i deres yngre år. Synsforstyrrelser eller synstab kan være en manifestation af retinal iskæmi, retinal migræne eller optikusneuritis, som måske eller måske ikke udvikler sig til et klinisk billede, der er foreneligt med MS. Kranial neuropati, tegn på lange baner, føleforstyrrelser og/eller gang ataksi kan være relateret til en række forskellige processer såsom brug af ulovlige stoffer, neurosarcoidose, neuro-Behcet’s sygdom, neuroborreliose og HIV-relateret sygdom, neurosyfilis, vaskulær okklusiv sygdom, herunder vaskulitis, bindevævssygdomme, akut dissemineret encephalomyelitis (ADEM), idiopatisk transvers myelitis, neuromyelitis optica (NMO) eller tropisk spastisk paraparese. Desuden kan en konstellation af symptomer med tvivlsomme objektive fund sammen med normal MRI-billeddannelse, normale CSF-resultater og normal fremkaldt respons-testning, når det er indiceret, identificere en konversionsforstyrrelse eller muligvis malingering. Der findes nu etablerede kriterier for diagnosticering af MS, men de første præsentationer kan være mindre end “lærebogsagtige” i deres natur. Med fremkomsten af immunmodulerende behandling er det blevet vigtigere at diagnosticere MS mere effektivt på et tidligere tidspunkt i sygdomsforløbet. Før den specifikke behandling af MS var det ikke nødvendigvis sådan, at kloge klinikere hurtigt stillede diagnosen hos patienter med subtile eller forbigående manifestationer. Dette var i erkendelse af, at der ikke kunne tilbydes meget for at ændre sygdomsforløbet, og at en række patienter måske aldrig ville opleve yderligere problemer, hvis de var heldige nok til at få deres sygdom til at gå i permanent remission efter en mindre forværring.