Sichelzellenanämie
Die Sichelzellenanämie (HbSS), die durch homozygote Vererbung von strukturell abnormalem Hämoglobin verursacht wird, ist eine der häufigsten genetischen Erkrankungen mit schätzungsweise 60 Millionen Trägern weltweit und 230 000 betroffenen Säuglingen, die jährlich allein in Afrika geboren werden. Sie ist der Prototyp einer molekularen Krankheit und war die erste menschliche Störung, die auf molekularer Ebene verstanden wurde. Der bahnbrechenden Entdeckung des Sichelhämoglobins (HbS) vor mehr als einem halben Jahrhundert durch Pauling und Itano folgte der Nachweis der zugrunde liegenden Substitution einer einzigen Aminosäure und der dafür verantwortlichen Genmutation. Sichelhämoglobin polymerisiert bei der Desoxygenierung zu langen Molekülen, die die Erythrozyten schädigen und verformen, wodurch die klassischen sichelförmigen Erythrozyten entstehen, die der Krankheit ihren Namen geben. Der daraus resultierende mikrovaskuläre Verschluss und die verkürzte Überlebenszeit der Erythrozyten führen zu einem klinischen Syndrom, das Anämie, Gefäßverschlüsse, Vaskulopathie, Hämolyse, Entzündungen, Hyperkoagulabilität, Organschäden und Infektionsanfälligkeit aufgrund von Hyposplenismus umfasst.
Eine einzelne Basenveränderung (CAG→CTG) im sechsten Codon des β-Globin-Gens bestimmt den Ersatz von Valin durch Glutaminsäure, was zur Strukturvariante Sichelhämoglobin S führt. Während die Sichelmutation überwiegend bei Menschen afrikanischer Herkunft auftritt, mit einer geringeren Anzahl Betroffener in den Mittelmeeranrainerstaaten, Saudi-Arabien und Indien, hat die Bevölkerungsmigration zu ihrer weltweiten Verbreitung geführt. Man nimmt an, dass die Allelhäufigkeit von βs hoch ist, weil sie im heterozygoten Zustand vor den Komplikationen schwerer Malaria schützt, wie dies bereits für Thalassämie-Mutationen beschrieben wurde.
Obwohl HbSS die häufigste Ursache der Sichelzellkrankheit ist, tritt diese Erkrankung auch bei anderen Genotypen auf, bei denen eine andere β-Globin-Mutation mitvererbt wird. Die wichtigsten dieser compound heterozygoten Zustände sind: HbSC-Krankheit, HbSβ+-Thalassämie und HbSβ0-Thalassämie, obwohl etwa 15 verschiedene Genotypen als Verursacher der Sichelzellkrankheit identifiziert wurden. Unter den Sichelzellkrankheiten sind HbSS und Sβ0-Thalassämie klinisch am schwersten, mit einem höheren Grad an Anämie (Hämoglobin 60-80 g/L) und schwereren Organschäden. Obwohl HbSC und Sβ+ Thalassämie als mildere Genotypen als HbSS angesehen werden, gibt es erhebliche Überschneidungen, und einige Arten von Endorganschäden, insbesondere die proliferative Retinopathie, treten häufiger auf, insbesondere bei der HbSC-Krankheit. Zu den weiteren genetischen Faktoren, die die Ausprägung der Krankheit beeinflussen können, gehören die Kovererbung von α+-Thalassämie und hohe fetale Hämoglobinwerte (HbF), die beide den Schweregrad der Sichelzellkrankheit vermindern können.
Das primäre pathophysiologische Ereignis bei der Sichelzellkrankheit ist die intrazelluläre Polymerisation von Desoxy-HbS. Die β6-Valin-Substitution verändert die Oberflächenladung des Hämoglobins, was zur Interaktion zwischen Hämoglobin-Tetrameren und zur Bildung von 14-strängigen Polymeren führt. Diese werden dann zu parallelen Arrays von Faserbündeln geordnet, die durch Elektronenmikroskopie sichtbar gemacht werden können. Die Bildung von Polymerfasern (oder Gelierung) wird von vier Hauptvariablen beeinflusst: Sauerstoffspannung, HbS-Konzentration, Temperatur und das Vorhandensein von nicht-schmelzenden Hämoglobinen. Die mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) wirkt sich stark auf die Kinetik der Sichelbildung aus, da sie die Verzögerungszeit zwischen Desoxygenierung und Polymerisation beeinflusst. Kleine Erhöhungen der Hämoglobinkonzentration, wie sie bei zellulärer Dehydratation auftreten, können daher als Auslöser für den Sichelungsprozess wirken.
Die Polymerbildung geht mit mehreren Veränderungen der Membran von Sichelerythrozyten einher, die sie weniger verformbar, zunehmend brüchig und undicht für Kationen machen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen nicht nur auf Wechselwirkungen zwischen Sichelhämoglobin und der Membran zurückzuführen sind, sondern auch auf oxidative Schäden durch freie Radikale, deren Konzentrationen in diesen Zellen nachweislich erhöht sind. Diese Membranveränderungen sind anfangs reversibel, werden aber zunehmend ausgeprägter, wenn die Zelle wiederholte Zyklen der Sichelung und Entsichelung durchläuft, die schließlich in einer irreversibel gesichelten Zelle (ISC) gipfeln. Der prozentuale Anteil der ISCs wurde als Marker für den Sichelungsprozess verwendet, korreliert aber nur schlecht mit dem klinischen Zustand des Patienten. Die Phospholipide der Erythrozytenmembran sind in diesen Zellen abnormal verteilt, wobei die normalen Aminophospholipide des inneren Fiederblatts auf dem äußeren Fiederblatt der Lipiddoppelschicht neu angeordnet sind. Auch die Kationenhomöostase ist gestört, wobei der Kaliumverlust den Natriumgewinn übersteigt, was zu einer zellulären Dehydratation und einer erhöhten Konzentration von intrazellulärem Hämoglobin führt. Dies geht mit einem bis zu vierfachen Anstieg des intrazellulären Kalziums einher. Es kommt zu einer verstärkten intravaskulären Hämolyse, die zu einer hohen Plasmakonzentration von freiem Hämoglobin führt, das Stickstoffmonoxid stark bindet und zu einem funktionellen Stickstoffmonoxidmangel führt; dies ist an der Entwicklung einer Vaskulopathie beteiligt, die zu den Komplikationen der pulmonalen Hypertonie, des Priapismus und der zerebrovaskulären Erkrankungen beiträgt. Zu den weiteren pathologischen Prozessen gehören Hyperkoagulabilität, Entzündung, oxidativer Stress und Reperfusionsschäden, die alle zum Multisystemcharakter der Krankheit beitragen.
Die Polymerisation von HbS und die damit verbundenen Membranveränderungen führen zu einer deutlichen Verringerung der Fähigkeit dieser Zellen, durch den mikrovaskulären Kreislauf zu fließen, was zu einer beeinträchtigten Sauerstoffversorgung führt und einen Teufelskreis der sich verschlimmernden Gefäßverstopfung in Gang setzt. Es gibt auch Hinweise auf eine verstärkte Anhaftung dieser Erythrozyten am Gefäßendothel, was die Desoxygenierung erhöht und den Fluss anderer roter und weißer Zellen durch die Mikrogefäße behindert.
Die klinischen Manifestationen der Sichelzellkrankheit sind vielfältig und umfassen sowohl akute als auch chronische Komplikationen. Die meisten Symptome sind auf die Auswirkungen des Gefäßverschlusses zurückzuführen, da die Anämie in der Regel gut verträglich ist. Die Sichelzellkrankheit ist eine Multisystemerkrankung. Akute Episoden oder „Krisen“ können verschiedene Formen annehmen, darunter Schmerzen oder schwere Anämie; eine akute Verschlechterung der Anämie kann auf eine Milz- oder Lebersequestration oder eine vorübergehende erythroide Hypoplasie infolge einer Parvovirus-B19-Infektion zurückzuführen sein. Das häufigste Symptom sind akute, starke Schmerzen, denen eine Infektion, Dehydrierung und Kälteexposition vorausgehen kann, wobei häufig kein bestimmter Auslöser festgestellt wird. Ein Gefäßverschluss, der häufig die Knochen betrifft, führt zu einer avaskulären Nekrose des Knochenmarks mit einer damit verbundenen Entzündung und einem erhöhten intramedullären Druck. Dies führt im frühen Säuglingsalter zu schmerzhaften Schwellungen der Hände und Füße (Daktylitis). Bei älteren Kindern und Erwachsenen sind am häufigsten die juxta-artikulären Bereiche der Röhrenknochen, flache Knochen wie Rippen und Becken sowie die Wirbelsäule betroffen. Die Behandlung der akuten Schmerzen erfolgt unterstützend, indem eine angemessene Analgesie, Flüssigkeitszufuhr und Sauerstoffzufuhr sichergestellt werden. Andere akute Komplikationen sind Priapismus, Netzhautarterienverschluss und plötzlicher Tod.
Patienten mit Sichelzellanämie haben ein erhöhtes Risiko für bakterielle Infektionen, was vor allem auf den Verlust der Milzfunktion zurückzuführen ist, und in der Vergangenheit war die überwältigende Pneumokokkensepsis die Hauptursache für die frühe Sterblichkeit. In den Industrieländern konnte dieses Risiko durch die Einführung der Pneumokokkenprophylaxe in Form von Pneumokokkenimpfstoffen und täglichem oralem Penicillin deutlich verringert werden. Die Hauptursache für die Sterblichkeit nach der frühen Kindheit ist das akute Thoraxsyndrom, das aus einer Kombination von Infektion, Infarkt und Fettembolie in der Lunge resultiert und durch Fieber, starke Brustschmerzen, Dyspnoe und Lungeninfiltrate gekennzeichnet ist. Diese Komplikation erfordert eine rasche und intensive Behandlung mit Sauerstoffzufuhr, Flüssigkeitszufuhr, intravenösen Antibiotika und Bluttransfusionen. In den Industrieländern überleben immer mehr Patienten bis ins späte mittlere und hohe Alter, und ein fortschreitendes Multiorganversagen, insbesondere der Nieren, ist eine immer häufigere Todesursache. Von einem sehr frühen Alter an weisen die meisten Kinder mit SCD eine Reihe von Nierenanomalien auf, einschließlich glomerulärer Hyperfiltration und nephrogenem Diabetes insipidus. Viele entwickeln im späteren Kindesalter eine erhebliche Albuminurie, wobei ein fortschreitendes Nierenversagen bei etwa 30 % der Erwachsenen zum Tod führt.
Schlaganfälle aufgrund von Verschlüssen der großen Hirngefäße treten bei etwa 11 % der Patienten bis zum Alter von 20 Jahren auf, wobei die höchste Inzidenz im Alter von zwei bis fünf Jahren zu verzeichnen ist. Ohne Behandlung besteht eine hohe Rezidivrate. Langfristige Transfusionen verringern das Risiko eines weiteren Schlaganfalls erheblich, erfordern jedoch eine Eisenchelation, um eine Siderose zu verhindern. Durch transkranielle Doppler-Scans werden Kinder mit früher Vaskulopathie identifiziert, die ein hohes Schlaganfallrisiko haben. Regelmäßige Bluttransfusionen bei Kindern mit einer solchen zerebralen Vaskulopathie haben sich sowohl in klinischen Studien als auch in der Praxis als wirksame Form der primären Schlaganfallprävention erwiesen.
Pulmonale Hypertonie betrifft bis zu 5 % der Erwachsenen mit Sichelzellanämie und ist vermutlich mit einem erhöhten Risiko eines vorzeitigen Todes verbunden. Es wird vermutet, dass sie mit einem erhöhten Risiko für einen vorzeitigen Tod in Verbindung steht. Es wurden erhöhte Hämolyse-Raten mit der Krankheit in Verbindung gebracht, und sie kann Teil einer allgemeineren Vaskulopathie sein.
Chronische Organschäden aufgrund der Sichelzellkrankheit können verschiedene Formen annehmen. Ischämische Schäden an Knochen und Gelenken führen zu einer fortschreitenden Zerstörung, die im Falle der avaskulären Nekrose der Hüfte zu schweren Behinderungen führen kann. Eine chronische restriktive Lungenerkrankung kann auf wiederkehrende Infektions- und Infarktschübe folgen. Wie bei anderen chronischen hämolytischen Zuständen sind Gallensteine häufig und werden bei fast einem Drittel der jungen Erwachsenen mit Sichelzellkrankheit gefunden. Die proliferative Retinopathie kann zu Blutungen, Netzhautablösungen und Erblindung führen. Stauungen und Verschlüsse der kleinen Gefäße in den unteren Gliedmaßen können zu Beingeschwüren führen.
Die Prognose für Patienten mit Sichelzellkrankheit hat sich in den Industrieländern durch eine frühzeitige Diagnose, eine verbesserte unterstützende Behandlung und vor allem durch die Prophylaxe gegen Pneumokokkeninfektionen verbessert. Mindestens 85 % der HbSS-Patienten und 95 % der HbSC-Patienten in den USA überleben jetzt bis zu 20 Jahre, und 50 % der Patienten überleben das fünfte Jahrzehnt. Über den natürlichen Krankheitsverlauf in afrikanischen Ländern ist relativ wenig bekannt, aber man geht davon aus, dass die Mehrheit der Kinder mit Sichelzellkrankheit vor dem fünften Lebensjahr stirbt. Diese deutlich höhere Sterblichkeitsrate in Afrika spiegelt die Bedeutung von Umweltfaktoren wider und ist wahrscheinlich hauptsächlich auf Malaria, Pneumokokken und andere Infektionen zurückzuführen. Die Sichelzellkrankheit ist nach wie vor eine unheilbare Krankheit. Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation wurde bei einigen wenigen Patienten erfolgreich durchgeführt, birgt jedoch ein verfahrensbedingtes Risiko mit einer Sterblichkeit von 5 %. Da es keine zuverlässigen Prädiktoren für den klinischen Schweregrad gibt, der bei den betroffenen Patienten sehr unterschiedlich ist, ist dies in den meisten Fällen schwer zu rechtfertigen. Die Bedeutung der Transplantation wird wahrscheinlich zunehmen, wenn das Verfahren sicherer wird und eine größere Zahl von Spendern zur Verfügung steht. Derzeit sind Versuche zur Gentherapie am Menschen geplant, aber bisher wurden noch keine Patienten erfolgreich behandelt.
Die Suche nach wirksamen Mitteln gegen die Sichelzellkrankheit zielt auf die wesentlichen Schritte in der Pathophysiologie der Sichelzellkrankheit: Polymerbildung, Membranveränderungen und Interaktionen mit dem Mikrogefäßsystem. Der erste Ansatz, der darauf abzielt, die Polymerbildung zu bekämpfen, indem entweder die Sauerstoffaffinität verändert oder die HbF-Konzentration erhöht wird, scheint am ehesten erfolgreich zu sein. Hydroxycarbamid (Hydroxyharnstoff), das die HbF-Konzentration erhöht, hat in randomisierten, kontrollierten Studien gezeigt, dass es die Häufigkeit von akuten Schmerzen und akutem Brustsyndrom verringert und ist heute eine wichtige therapeutische Option für Erwachsene und Kinder, die unter häufigen Schmerzepisoden oder schweren Brustproblemen leiden.