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Resumen

Antecedentes/Objetivos: La hiperviscosidad del semen (SHV) es uno de los factores significativos implicados en la mala calidad del semen y la infertilidad masculina. También provoca importantes problemas durante las técnicas de reproducción asistida y el proceso de fecundación in vitro. Aunque la influencia de la VHS en la calidad del esperma, la tasa de fertilización y la infertilidad masculina ha sido ampliamente considerada, los mecanismos moleculares y celulares de estas anormalidades no son bien entendidos. En esta revisión, nos proponemos discutir los mecanismos celulares y moleculares propuestos del SHV en el sistema reproductivo masculino, la importancia del estrés oxidativo (OS) y los mecanismos por los que el SHV induce el OS y el deterioro de otros antioxidantes. Métodos: Se realizó una búsqueda en PubMed/Medline y EM-BASE utilizando las palabras clave: «semen hiperviscoso», «estrés oxidativo» e «infertilidad masculina». Conclusiones: El SO inducido por las especies reactivas del oxígeno puede considerarse como un mecanismo importante en los pacientes con semen hiperviscoso que se asocia con la fragmentación del ADN, la peroxidación de los lípidos y la desintegración de las membranas de los espermatozoides, la apoptosis, el agotamiento de los antioxidantes y, posteriormente, la mala calidad del esperma y la infertilidad masculina. Por lo tanto, la terapia antioxidante puede mejorar los principales efectos patológicos del semen hiperviscoso, especialmente los daños oxidativos y la inflamación, sobre la calidad y la función del esperma. Se necesitan más estudios controlados aleatorios para confirmar estos resultados y hacer una comparación entre los efectos de varios antioxidantes como la N-acetil-cisteína y la curcumina en el problema de la fertilidad en pacientes con semen hiperviscoso.

© 2019 El autor(es) Publicado por S. Karger AG, Basilea

Introducción

La infertilidad se considera actualmente como uno de los problemas de salud importantes entre las parejas de todo el mundo. Hay muchos factores que afectan a los parámetros y a la función del esperma y, por tanto, a la fertilidad masculina. Las anomalías genéticas, las mutaciones moleculares, los defectos hormonales, la alteración de la espermatogénesis, la deficiencia nutricional de algunos oligoelementos y vitaminas, los problemas de obstrucción y los daños estructurales como el varicocele, los agentes ambientales y el estilo de vida se agrupan como factores populares que afectan a la función de los espermatozoides humanos y a los procesos de fecundación.

La hiperviscosidad del semen (SHV), que se caracteriza por un aspecto espeso y coagulado, es una condición que afecta a las características físicas y químicas del líquido seminal humano . El semen con una viscosidad normal desempeña un papel fundamental para la función de los espermatozoides y el proceso de fecundación. Facilita la entrada de los espermatozoides en el moco cervical, mantiene la velocidad de natación de los espermatozoides tras la penetración del moco, regula la distribución de las cargas superficiales en la membrana de los espermatozoides durante el proceso de maduración, previene la reacción de peroxidación de los lípidos y mantiene la integridad de la cromatina de los espermatozoides. El SHV es probablemente causado por la disfunción, la infección y la inflamación de las glándulas accesorias masculinas o del sistema inmunitario. Estudios recientes han informado de que el SHV se produce en el 12-29% de los eyaculados y puede considerarse como una de las principales razones de la infertilidad masculina. Se ha demostrado que contribuye a una mala movilidad de los espermatozoides y a la calidad del semen, así como a un mal resultado de la fecundación in vitro. Aunque los aspectos patogénicos del SHV están ahora aclarados, el mecanismo exacto por el que el semen hiperviscoso se asocia con espermatozoides anormales e infertilidad masculina aún no está claro. La alteración de la motilidad de los espermatozoides, las dificultades técnicas en la fecundación in vitro, la inflamación, el estrés oxidativo (SO) y los cambios en los oligoelementos son los principales mecanismos propuestos del SHV en la infertilidad masculina (Fig. 1). En las siguientes secciones discutiremos estos mecanismos propuestos en los que el SHV induce la alteración de la espermatogénesis y la infertilidad masculina.

Movilidad de los espermatozoides

El deterioro del movimiento normal de los espermatozoides se considera uno de los mecanismos importantes por los que el SHV conduce a la infertilidad masculina. Numerosos estudios han demostrado que el SHV se asocia con una reducción de la motilidad de los espermatozoides debido a un efecto de atrapamiento del semen hiperviscoso . Se contribuye a la patogénesis de diferentes formas de astenozoospermia e infertilidad masculina . Estudios recientes han encontrado correlaciones negativas significativas entre el SHV y la motilidad espermática, el grado de motilidad, el total de espermatozoides móviles y la vitalidad espermática . La motilidad normal de los espermatozoides es un factor crítico para la entrada de los espermatozoides en el moco cervical, la interacción esperma-huevo y el proceso de fertilización. Por lo tanto, el semen hiperviscoso atrapa a los espermatozoides en la masa fibrosa o mucoide e impide su progresión normal a través del tracto genital femenino.

Fertilización in vitro

Como el plasma seminal tiene un papel importante en los acontecimientos que conducen a la fecundación, el SHV también puede dar lugar a complicaciones in vivo e in vitro que tienen consecuencias negativas en el entorno de la tecnología de reproducción asistida . El semen hiperviscoso provoca ciertas dificultades para la correcta separación de los espermatozoides y su número. El SHV se asocia a los malos resultados de la hiperestimulación ovárica controlada y de la inseminación intrauterina. Reduce las tasas de fecundación en pacientes sometidas a programas de fecundación in vitro . El SHV también puede provocar ciertas dificultades técnicas en el manejo de las muestras de semen, cuando se utilizan gradientes de Percoll para preparar el esperma para la fecundación in vitro.

Deficiencia en la captación de zinc

El SHV, que está causado por la hipofunción de la vesícula seminal, puede conducir a una mayor proporción de líquido prostático que contiene zinc (Zn) . El zinc del plasma seminal se origina principalmente en la glándula prostática y puede reflejar la función de la secretaria prostática . El aumento del nivel de zinc en ausencia de un ligando de zinc de la vesícula seminal puede inhibir la descondensación de la cromatina de los espermatozoides, lo que puede dar lugar a la inestabilidad de la cromatina . Estudios recientes han informado de un aumento de los defectos de integridad y empaquetamiento de la cromatina en pacientes con semen hiperviscoso . Un mal empaquetamiento o integridad de la cromatina se asocia a daños en el ADN de los espermatozoides y a un mayor riesgo de infertilidad y embarazo. Además, el zinc tiene propiedades antioxidantes y actúa como cofactor de diferentes antioxidantes, como la Cu/Zn-superóxido dismutasa. Dadas las propiedades antioxidantes del zinc, una ingesta reducida de zinc en los pacientes con VHS puede dar lugar a un SO y, posteriormente, a daños en el ADN de los espermatozoides, a la per-oxidación de los lípidos de la membrana, a la apoptosis y a una mala calidad del semen .

Cambios en los oligoelementos

El VHS no sólo estimula la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y los daños oxidativos a través de la inducción de la inflamación, sino que también conduce a alteraciones en los contenidos de fructosa, ácido ascórbico, calcio y zinc del plasma seminal, que a su vez ejercen influencias negativas sobre la función espermática o la capacidad de fertilización de los espermatozoides . Mahran et al. informaron de una correlación negativa significativa entre el SHV y los niveles plasmáticos seminales de fructosa, ácido ascórbico, zinc y calcio. También observaron que el aumento del nivel de leucocitos se correlaciona negativamente con las concentraciones de ácido ascórbico, fructosa, zinc y calcio. En otro estudio, Gonzales et al. informaron de la reducción de los niveles de fructosa en los pacientes con SHV. Estos oligoelementos son necesarios para la espermatogénesis, la producción de energía, la función normal de los espermatozoides, la motilidad de los mismos, la protección de los espermatozoides contra las ERO y el proceso de fertilización. Por lo tanto, los niveles reducidos de estos elementos en pacientes con semen hiperviscoso ejercen impactos negativos en la espermatogénesis, la calidad del semen y la fertilidad masculina. Además, la fructosa y el ácido ascórbico son biomarcadores de la función de la vesícula seminal, mientras que el calcio y el zinc son biomarcadores de la función prostática. Por lo tanto, el análisis físico del eyaculado, incluida la viscosidad, puede ser clínicamente útil para la evaluación de la actividad secretora de estas glándulas accesorias masculinas.

OS

OS inducida por los radicales libres, especialmente ROS, se considera ahora como uno de los principales factores idiopáticos que afectan a los espermatozoides humanos . Actualmente se considera una de las principales razones de la infertilidad masculina, es decir, entre el 30 y el 40% de los hombres infértiles tienen un mayor contenido de ROS en su plasma seminal. Estudios recientes han indicado que el SO es el principal mecanismo de los efectos del VHS en la mala calidad del semen. El SO es una condición en la que el contenido de radicales libres sobrepasa los niveles de antioxidantes. Los ROS, como los radicales hidroxilo (OH-), el radical anión superóxido (O2-) y el peróxido de hidrógeno (H2O2), son agentes muy reactivos que interactúan con las macromoléculas celulares para compensar su déficit de electrones. Aunque los radicales libres son esenciales para la capacitación de los espermatozoides y la reacción acrosómica a una concentración fisiológica, pueden oxidar el ADN, las proteínas y los lípidos a altas concentraciones.

Los espermatozoides humanos son particularmente susceptibles a las ROS porque tienen altos niveles de ácidos grasos poliinsaturados en su membrana. Además, pierden la mayoría de sus antioxidantes citoplasmáticos durante la espermiogénesis . Por lo tanto, el aumento del contenido de ROS y la consiguiente reducción de los niveles de antioxidantes del plasma seminal pueden aumentar el daño del ADN de los espermatozoides, la peroxidación de los lípidos de la membrana y, finalmente, el daño de los espermatozoides y el aumento del riesgo de infertilidad masculina . El 8-OHdG, el malondialdehído y el carbonilo proteico son biomarcadores de la oxidación del ADN, las proteínas y los lípidos. Numerosos estudios informaron de un mayor contenido de estos biomarcadores en el plasma seminal de pacientes infértiles.

Los leucocitos, especialmente los neutrófilos y los macrófagos, y los espermatozoides disfuncionales son las principales fuentes endógenas de producción de ROS en el semen humano . La sobreproducción de ROS en el semen humano afecta a la función mitocondrial de los espermatozoides y, por tanto, a su mo-tilidad. Durante la infección o la inflamación, los leucocitos pueden descargar hasta 100 veces más ROS de lo normal y contribuir a la OS. Un gran número de estudios han informado de leucocitospermia en pacientes infértiles. El aumento del número de leucocitos en el plasma seminal y de citoquinas proinflamatorias como la IL-6, la IL-8 y el factor de necrosis tumoral se asocia a la sobreproducción de ROS, a los daños oxidativos en el ADN de los espermatozoides y en los lípidos de la membrana y, posteriormente, a la apoptosis y a las anomalías de los espermatozoides.

Los leucocitos son especialmente responsables en el desarrollo del SHV, ya que aumentan durante la infección y producen altos niveles de ROS . Los pacientes con semen hiperviscoso tienen un alto porcentaje de leucocitos en comparación con los hombres no hiperviscoso. Estudios recientes han indicado una correlación positiva significativa entre la leucocitospermia y la hiperviscosidad del semen . En un estudio, Mahran et al. observaron leucocitospermia en el 37,5% de los hombres infértiles con semen hiperviscoso. Además, el aumento del número de leucocitos en los pacientes con SHV se correlacionó negativamente con la motilidad y la vitalidad de los espermatozoides. Sugirieron que el SHV parece ser el resultado de una infección o inflamación en el 75% de los casos. Elis et al. propusieron que la terapia antiinflamatoria puede tratar con éxito el SHV leve.

Evidencias recientes han demostrado que el OS inducido por ROS es el principal mecanismo del HSV en la mala calidad del esperma y la infertilidad masculina entre los pacientes con semen hiperviscoso . También se ha informado de que la OS está asociada a la sangre hiperviscosa . En un estudio de Harisa et al. observaron un aumento de los niveles de malon-dialdehído y de carbonilo proteico en pacientes con una mayor viscosidad sanguínea. También demostraron que el aumento de las concentraciones de malondialdehído y carbonilo proteico se correlaciona con el aumento de los grados de viscosidad. En otro estudio realizado por Kasperczyk et al. informaron de que la viscosidad de la sangre total está asociada con la OS, la agregación eritrocitaria y la disminución del nivel de malondialdehído.

Aunque estos datos sugieren que la OS es un factor que contribuye al SHV, no se conoce bien el mecanismo exacto por el que el SHV aumenta la OS. Uno de estos mecanismos está probablemente relacionado con el aumento del nivel de espermatozoides anormales en los pacientes con SHV. Los pacientes con semen hiperviscoso tienen un mayor porcentaje de espermatozoides anormales en su semen en comparación con los individuos sanos . Como los espermatozoides disfuncionales son una de las principales fuentes de producción de ROS, el mayor número de espermatozoides inmaduros y anormales en los pacientes con SHV puede explicar la mayor existencia de OS en su semen. Además, el número de leucocitos, como la otra fuente importante de generación de ROS, en el semen de los pacientes con VHS es mayor que en los hombres con semen normal. Por lo tanto, el aumento del número de leucocitos como resultado de la inflamación o la infección en los pacientes con VHS puede considerarse como las otras razones principales de la sobreproducción de ROS y OS en estos pacientes. El aumento de las ERO en los pacientes con VHS puede disminuir la concentración efectiva de antioxidantes del plasma seminal y, como resultado, aumentar los efectos nocivos de las ERO en los espermatozoides. Por lo tanto, el deterioro de los antioxidantes del semen puede considerarse como otro de los principales mecanismos de acción del SHV sobre la mala calidad del semen. En un estudio realizado por Siciliano et al. se informó de un grave deterioro de los antioxidantes de alto y bajo peso molecular en los pacientes con VHS. Layali et al. indicaron que el semen hiperviscoso deteriora la capacidad total de antioxidantes del plasma seminal, lo que finalmente se asocia con la per-oxidación de los lípidos de la membrana del esperma. Del mismo modo, Aydemir et al. encontraron mayores niveles de malondialdehído en el plasma seminal de los pacientes con semen hiperviscoso en comparación con los individuos no viscosos. Estos resultados sugieren que el aumento del número de espermatozoides anormales y de citoquinas inflamatorias, así como el deterioro grave de los antioxidantes, que se asocian con el aumento de la peroxidación lipídica de la membrana de los espermatozoides, pueden ser la razón principal de la baja calidad de los espermatozoides entre los pacientes con SHV.

Conclusión

El SHV puede considerarse como una de las principales razones de la mala calidad de los espermatozoides en los hombres con semen hiperviscoso. El deterioro de la motilidad de los espermatozoides, la deficiencia en la captación de zinc, los cambios en los oligoelementos, la mala calidad del semen, el aumento del número de leucocitos y la producción de ROS, y la OS son los principales mecanismos en los que el SHV induce anormalidades en los espermatozoides y la infertilidad masculina. El deterioro de los antioxidantes y la OS del plasma seminal es el principal mecanismo del SHV, que puede asociarse a daños en el ADN de los espermatozoides, a la peroxidación de los lípidos de la membrana, a la inestabilidad de la cromatina de los espermatozoides y a una baja tasa de fertilización. Por lo tanto, el tratamiento con antioxidantes puede ser útil en pacientes con semen hiperviscoso para proteger los espermatozoides de los daños oxidativos. Sin embargo, es esencial realizar más estudios sobre los posibles tratamientos y las causas del SHV para mejorar la fertilidad y el éxito de los procedimientos de tecnología de reproducción asistida.

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