Anemia de células falciformes
La anemia de células falciformes (HbSS), causada por la herencia homocigótica de una hemoglobina estructuralmente anormal, es uno de los trastornos genéticos más comunes, con una cifra estimada de 60 millones de portadores en todo el mundo y 230 000 bebés afectados nacidos anualmente sólo en África. Se trata de una enfermedad molecular prototípica, y fue el primer trastorno humano que se comprendió a nivel molecular. El descubrimiento histórico de la hemoglobina falciforme (HbS) hace más de medio siglo por Pauling e Itano, fue sucedido por la demostración de la sustitución de un solo aminoácido subyacente y la mutación genética responsable. La hemoglobina falciforme se polimeriza en la desoxigenación para producir moléculas largas que dañan y distorsionan el glóbulo rojo, produciendo los clásicos eritrocitos en forma de hoz que dan nombre a la enfermedad. La oclusión microvascular resultante y el acortamiento de la supervivencia de los eritrocitos se combinan para producir un síndrome clínico que comprende anemia, vaso-oclusión, vasculopatía, hemólisis, inflamación, hipercoagulabilidad, daño orgánico y susceptibilidad a la infección debido al hipoesplenismo.
Un único cambio de base (CAG→CTG) en el sexto codón del gen de la β globina determina la sustitución de la valina por el ácido glutámico, lo que da lugar a la variante estructural de la hemoglobina falciforme S. Aunque la mutación falciforme se produce predominantemente en las personas de origen africano, con un número menor de afectados en los países del litoral mediterráneo, Arabia Saudí y la India, la migración de la población ha dado lugar a su propagación a nivel mundial. Se cree que la frecuencia alélica de los βs es alta debido a la protección contra las complicaciones de la malaria grave en el estado heterocigoto, como se ha descrito anteriormente para las mutaciones de la talasemia.
Aunque la HbSS es la causa más común de la enfermedad de células falciformes, esta afección se presenta con otros genotipos, en los que hay coherencia de una mutación diferente de la β globina. Los más importantes de estos estados heterocigotos compuestos son: La enfermedad HbSC, la talasemia HbSβ+ y la talasemia HbSβ0, aunque se han identificado unos 15 genotipos diferentes causantes de la enfermedad de células falciformes. Entre los trastornos falciformes, las talasemias HbSS y Sβ0 son las más graves desde el punto de vista clínico, con un mayor grado de anemia (hemoglobina de 60-80 g/L) y daños orgánicos más graves. Aunque la HbSC y la talasemia Sβ+ se perciben como genotipos más leves que la HbSS, existe un solapamiento considerable y algunos tipos de daños en los órganos finales, en particular la retinopatía proliferativa, se producen con mayor frecuencia, sobre todo en la enfermedad HbSC. Otros factores genéticos que pueden influir en la expresión de la enfermedad son la co-inherencia de la α+ talasemia y los niveles elevados de hemoglobina fetal (HbF), que pueden mejorar la gravedad de la enfermedad de células falciformes.
El principal acontecimiento fisiopatológico de la drepanocitosis es la polimerización intracelular de la deoxi HbS. La sustitución β6 valina altera la carga superficial de la hemoglobina, lo que da lugar a la interacción entre los tetrámeros de hemoglobina y la formación de polímeros de 14 hebras. Estos se ordenan entonces en conjuntos paralelos de haces de fibras, que pueden visualizarse mediante microscopía electrónica. La formación de fibras poliméricas (o gelificación) se ve afectada por cuatro variables principales: la tensión de oxígeno, la concentración de HbS, la temperatura y la presencia de hemoglobinas no espumosas. La concentración media de hemoglobina corpuscular (MCHC) tiene un profundo efecto en la cinética del sickling a través de su efecto en el período de retraso entre la desoxigenación y la polimerización. Por lo tanto, los pequeños aumentos de la concentración de hemoglobina, como los que se producen con la deshidratación celular, pueden actuar como desencadenantes del proceso de falciformación.
La formación de polímeros va acompañada de varios cambios en la membrana de los eritrocitos falciformes, que los hacen menos deformables, cada vez más frágiles y permeables a los cationes. Se cree que estos cambios son el resultado no sólo de las interacciones entre la hemoglobina falciforme y la membrana, sino también del daño oxidativo causado por los radicales libres, cuyas concentraciones han demostrado estar aumentadas en estas células. Estas alteraciones de la membrana son inicialmente reversibles, pero se van acentuando a medida que la célula se somete a ciclos repetidos de draconización y desdraconización, hasta culminar en una célula falciforme irreversible (ISC). El porcentaje de células falciformes se ha utilizado como marcador del proceso de falciformación, pero se correlaciona mal con el estado clínico del paciente. Los fosfolípidos de la membrana de los glóbulos rojos están distribuidos de forma anormal en estas células, con los amino-fosfolípidos normales de la lámina interna reordenados en la lámina externa de la bicapa lipídica. La homeostasis de los cationes también está desordenada, con una pérdida de potasio que supera la ganancia de sodio, lo que provoca una deshidratación celular y un aumento de la concentración de hemoglobina intracelular. Esto va acompañado de un aumento de hasta cuatro veces del calcio intracelular. Hay un aumento de la hemólisis intravascular, lo que conduce a una alta concentración plasmática de hemoglobina libre, que se une al óxido nítrico con avidez y da lugar a una deficiencia funcional de óxido nítrico; esto está implicado en el desarrollo de la vasculopatía, que contribuye a las complicaciones de la hipertensión pulmonar, el priapismo y la enfermedad cerebrovascular. Otros procesos patológicos incluyen la hipercoagulabilidad, la inflamación, el estrés oxidativo y la lesión por reperfusión, todo lo cual contribuye a la naturaleza multisistémica de la enfermedad.
La polimerización de la HbS y los cambios de membrana asociados causan una marcada disminución de la capacidad de estas células para fluir a través de la circulación microvascular, lo que da lugar a una entrega de oxígeno comprometida y establece un círculo vicioso de empeoramiento de la vaso-oclusión. También hay pruebas de una mayor adherencia de estos glóbulos rojos al endotelio vascular, lo que aumentaría la desoxigenación y obstruiría el flujo de otros glóbulos rojos y blancos a través de la microvasculatura.
Las manifestaciones clínicas de la anemia falciforme son proteicas e incluyen complicaciones tanto agudas como crónicas. La mayoría de los síntomas son atribuibles a los efectos de la oclusión vascular, ya que la anemia suele ser bien tolerada. La drepanocitosis es una enfermedad multisistémica. Los episodios agudos o «crisis» pueden adoptar varias formas, como el dolor o la anemia grave; el empeoramiento agudo de la anemia puede deberse a un secuestro esplénico o hepático, o a una hipoplasia eritroide transitoria secundaria a la infección por parvovirus B19. El síntoma más común es el dolor agudo e intenso, que puede estar precedido por una infección, deshidratación y exposición al frío, aunque a menudo no se identifica ningún desencadenante concreto. La vaso-oclusión, que suele afectar a los huesos, provoca una necrosis avascular de la médula ósea con inflamación asociada y aumento de la presión intramedular. Esto da lugar a una hinchazón dolorosa de las manos y los pies (dactilitis) en la primera infancia. En los niños mayores y en los adultos, las zonas yuxtaarticulares de los huesos largos, los huesos planos como las costillas y la pelvis y la columna vertebral son los más afectados. El tratamiento del dolor agudo es de apoyo, asegurando una analgesia, hidratación y oxigenación adecuadas. Otras complicaciones agudas son el priapismo, la oclusión de la arteria retiniana y la muerte súbita.
Los pacientes con enfermedad de células falciformes tienen un mayor riesgo de infección bacteriana debido en gran medida a la pérdida de la función esplénica e, históricamente, la sepsis neumocócica abrumadora ha sido la principal causa de mortalidad temprana. En los países desarrollados, este riesgo se ha reducido significativamente gracias a la introducción de la profilaxis neumocócica en forma de vacunas antineumocócicas y penicilina oral diaria. La principal causa de mortalidad tras la primera infancia es el síndrome torácico agudo, que resulta de una combinación de infección, infarto y embolia grasa en los pulmones, y se caracteriza por fiebre, dolor torácico intenso, disnea e infiltrados pulmonares. Esta complicación requiere un tratamiento rápido y enérgico que incluye oxigenación, hidratación, antibióticos intravenosos y transfusión de sangre. En los países desarrollados, un número cada vez mayor de pacientes sobrevive hasta la mediana y la tercera edad, y el fallo multiorgánico progresivo, que afecta sobre todo a los riñones, es una forma de muerte cada vez más frecuente. Desde una edad muy temprana, la mayoría de los niños con ECF presentan una serie de anomalías renales, como hiperfiltración glomerular y diabetes insípida nefrogénica. Muchos desarrollan una albuminuria importante en la infancia, y la insuficiencia renal progresiva contribuye a la muerte de alrededor del 30% de los adultos.
El accidente cerebrovascular debido a la oclusión de los grandes vasos cerebrales afecta a alrededor del 11% de los pacientes a la edad de 20 años, con la mayor incidencia entre los dos y los cinco años. Sin tratamiento, existe una alta tasa de recurrencia. La transfusión a largo plazo reduce significativamente el riesgo de un nuevo accidente cerebrovascular, pero conlleva la necesidad de quelación de hierro para prevenir la siderosis. El Doppler transcraneal identifica a los niños con vasculopatía temprana que tienen un alto riesgo de sufrir un ictus. La transfusión regular de sangre a los niños con dicha vasculopatía cerebral ha demostrado ser una forma eficaz de prevención primaria del ictus, tanto en los ensayos clínicos como en la práctica.
La hipertensión pulmonar afecta hasta al 5% de los adultos con anemia falciforme, y se cree que está asociada a un mayor riesgo de muerte prematura. El aumento de las tasas de hemólisis se ha relacionado con la patología, y puede formar parte de una vasculopatía más general.
El daño orgánico crónico debido a la drepanocitosis puede adoptar varias formas. Los daños isquémicos en los huesos y las articulaciones provocan una destrucción progresiva que, en el caso de la necrosis avascular de la cadera, puede conducir a una discapacidad grave. La enfermedad pulmonar restrictiva crónica puede seguir a episodios recurrentes de infección e infarto. Como en otros estados hemolíticos crónicos, los cálculos biliares son frecuentes y se encuentran en casi un tercio de los adultos jóvenes con anemia falciforme. La retinopatía proliferativa puede provocar hemorragias, desprendimiento de retina y ceguera. La estasis y la oclusión de los pequeños vasos de las extremidades inferiores pueden causar ulceración en las piernas.
El pronóstico de los pacientes con anemia falciforme en los países desarrollados se ha transformado gracias al diagnóstico precoz, a la mejora de los cuidados de apoyo y, lo que es más importante, a la profilaxis contra la infección neumocócica. Al menos el 85% de los pacientes con HbSS y el 95% de los pacientes con HbSC en los Estados Unidos sobreviven ahora hasta los 20 años y el 50% de los pacientes sobreviven más allá de la quinta década. Se sabe relativamente poco sobre la historia natural de la enfermedad en los países africanos, pero se cree que la mayoría de los niños con anemia falciforme mueren antes de los cinco años. Esta mortalidad notablemente superior en África refleja la importancia de los factores ambientales, y probablemente esté relacionada principalmente con la malaria, el neumococo y otras infecciones. La drepanocitosis sigue siendo una enfermedad sin cura. El trasplante de células madre hematopoyéticas se ha realizado con éxito en unos pocos pacientes, pero conlleva un riesgo relacionado con el procedimiento, con una mortalidad del 5%. A falta de predictores fiables de la gravedad clínica, que varía mucho entre los pacientes afectados, esto es difícil de justificar en la mayoría de los casos. Es probable que el papel del trasplante aumente a medida que el procedimiento sea más seguro y se pueda recurrir a una gama más amplia de donantes. Actualmente están previstos ensayos en humanos de terapia génica, pero hasta el momento no se ha tratado con éxito a ningún paciente.
La búsqueda de agentes antiescaras eficaces se ha dirigido a los pasos esenciales de la fisiopatología de la enfermedad de células falciformes: la formación de polímeros, los cambios en la membrana y las interacciones con la microvasculatura. El primer enfoque, dirigido a combatir la formación de polímeros, ya sea mediante la alteración de la afinidad por el oxígeno o el aumento de las concentraciones de HbF, parece tener más probabilidades de éxito. La hidroxicarbamida (hidroxiurea), que aumenta las concentraciones de HbF, ha demostrado reducir la frecuencia del dolor agudo y el síndrome torácico agudo en ensayos controlados aleatorios, y es ahora una importante opción terapéutica en adultos y niños que sufren episodios frecuentes de dolor o problemas torácicos graves.