Számos betegség utánozhatja a szklerózis multiplexet (MS). Ez nagyjából minden olyan kóros folyamatot magában foglal, amely a központi idegrendszer sérülését tükrözheti akár átmeneti, akár progresszív alapon. Jellemzően a szklerózis multiplex a tizenévesektől a 30-as éveik végéig terjedő időszakban jelentkezik. Alkalmanként azonban előfordul, hogy az MS a 60-as éveikben járó betegeknél is jelentkezik. Utólag visszatekintve azonban sok ilyen betegnél már fiatalabb korukban is jelentkezhettek az SM finom megnyilvánulásai. A látás elhomályosodása vagy látásvesztés lehet a retina ischaemiájának, a retina migrénjének vagy a látóideggyulladásnak a megnyilvánulása, amely lehet, hogy az MS-szel összeegyeztethető klinikai képpé alakul, de lehet, hogy nem. A koponyaüregi neuropátia, a hosszú pálya tünetei, az érzékelési zavarok és/vagy a járási ataxia számos különböző folyamathoz kapcsolódhatnak, mint például tiltott kábítószer-használat, neurosarkoidózis, neuro-Behcet-kór, neuroborreliózis, HIV-hez kapcsolódó betegség, neuroszifilisz, érelzáródásos betegség, beleértve a vasculitist, kötőszöveti betegségek, akut disszeminált encephalomyelitis (ADEM), idiopátiás transverse myelitis, neuromyelitis optica (NMO) vagy trópusi spasztikus paraparesis. Ezenkívül a tünetek konstellációja, megkérdőjelezhető objektív leletekkel, valamint normális MRI-képalkotás, normális liquorvizsgálati eredmények és normális kiváltott válaszvizsgálat mellett, amennyiben ez javallt, konverziós rendellenességet vagy esetleg színlelést azonosíthat. A szklerózis multiplex diagnózisára ma már vannak meghatározott kritériumok, de a kezdeti tünetek nem mindig “tankönyvi” jellegűek. Az immunmoduláló terápia megjelenésével egyre fontosabbá vált az MS hatékonyabb diagnosztizálása a betegség korai szakaszában. Az MS specifikus terápiája előtt az éles eszű klinikusok nem feltétlenül siettek a diagnózis felállítására a finom vagy átmeneti tüneteket mutató betegeknél. Ez annak a ténynek a felismerése volt, hogy a betegség lefolyásának megváltoztatására keveset lehetett felajánlani, és a betegek egy része talán soha többé nem tapasztalt problémákat, ha olyan szerencsés volt, hogy a betegségük egy kisebb súlyosbodás után tartósan remisszióba ment.