Stanford Report, február 18, 2009
By Janelle Weaver
Larry Chu
Gary Peltz
Az orvosi kar tudósai felfedezték, hogy egy általánosan elérhető, nem függőséget okozó gyógyszer képes megakadályozni az opioidoktól való elvonási tüneteket, kevéssé valószínűsítve a súlyos mellékhatásokat. A gyógyszer, az ondansetron, amelyet már engedélyeztek a hányinger és hányás kezelésére, úgy tűnik, hogy elkerül néhány olyan problémát, amelyek az ilyen erős fájdalomcsillapítók függőségének meglévő kezeléseit kísérik, közölték a tudósok.
Az opioidok a vényköteles és illegális gyógyszerek sokféle fajtáját foglalják magukban, beleértve a kodein, a morfium és a heroin. 2007-ben körülbelül 12,5 millió 12 éves és idősebb amerikai használt vényköteles fájdalomcsillapítót nem orvosi célokra, a szövetségi kormány Substance Abuse and Mental Health Services Administrationje által kezelt National Survey on Drug Use and Health szerint.
“Az opioidokkal való visszaélés gyorsabban növekszik, mint bármely más típusú tiltott kábítószer-használat, mégis az opioidoktól függőknek csak mintegy negyede keres kezelést” – mondta Dr. Larry Chu, az aneszteziológia adjunktusa és a Journal of Pharmacogenetics and Genomics című folyóiratban február 17-én online megjelent tanulmány vezető szerzője. “A kezelés egyik akadálya, hogy a gyógyszerek szedésének hirtelen abbahagyásakor az elvonással járó tünetek konstellációja jelentkezik”. Chu az opioidmegvonást “rossz influenzaként” jellemezte, amelyet nyugtalanság, álmatlanság, hasmenés, hányinger és hányás jellemez.
A jelenlegi kezelési módszerek Chu szerint nem teljesen hatékonyak. Az elvonásra használt egyik gyógyszer, a klonidin szoros orvosi felügyeletet igényel, mivel súlyos mellékhatásokat okozhat, míg két másik gyógyszer, a metadon és a buprenorfin nem nyújt kielégítő megoldást, mivel ugyanazon a mechanizmuson keresztül hatnak, mint a visszaélt drogok. “Olyan, mintha az egyik kábítószert egy másikkal helyettesítenénk” – mondta a társkutató, Dr. Gary Peltz, PhD, az aneszteziológia professzora.
“Amire szükségünk van, az egy csodafegyver” – mondta Chu. “Valami, ami kezeli az elvonási tüneteket, nem vezet függőséghez, és otthon is bevehető.”
A kutatók vizsgálata az ondansetron nevű gyógyszerhez vezetett, miután megállapították, hogy az blokkol bizonyos, az elvonási tünetekben szerepet játszó receptorokat.
A tudósok ezt a kapcsolatot annak köszönhették, hogy rendelkeztek egy jó állatmodellel az opioidfüggőségre. A több napon keresztül morfiumot kapó egereknél kialakul a függőség egér megfelelője. A kutatók ezután abbahagyják a morfium adását az elvonási tünetek kiváltására. Feltűnő, hogy ezek az egerek, amikor egy műanyag hengerbe helyezik őket, elkezdenek a levegőbe ugrani. Azzal lehet mérni, hogy ezek az egerek mennyire függők, ha megszámoljuk, hányszor ugranak. Az emberekhez hasonlóan a függő egerek is nagyon érzékennyé válnak a fájdalomra, amikor abbahagyják a morfiumot.
A reakciók azonban a laboratóriumi állatok között eltérőek. Vannak “különböző ízű egerek” – magyarázta Peltz. “Egyes egértörzsek nagyobb valószínűséggel válnak függővé az opioidoktól”. Ezen különböző törzsek elvonási tüneteinek és genomjának összehasonlításával kideríthető, hogy mely gének játszanak főszerepet a függőségben.
Ezért a bravúrért Peltz és kollégái egy nemrég kifejlesztett, nagy teljesítményű, “haplotípus-alapú” számítógépes genetikai térképezési módszert használtak, amely néhány óra alatt képes a genom nagy részének mintavételére. Ez a módszer pontosan meghatározza azokat a géneket, amelyek az elvonási tünetek eltéréséért felelősek ezekben az egértörzsekben.
Az elemzés egyértelmű eredményt hozott: Egy bizonyos gén határozta meg az elvonási tünetek súlyosságát. Ez a gén az 5-HT3 receptort kódolja, egy olyan fehérjét, amely az agyi jelátvivő vegyi anyagra, a szerotoninra reagál.
Az eredmények megerősítésére a kutatók ondansetront adtak a függő egereknek, egy olyan gyógyszert, amely specifikusan blokkolja az 5-HT3 receptorokat. A gyógyszer jelentősen csökkentette az egerek ugrálós viselkedését, valamint a fájdalomérzékenységet – a függőség két jelét.
A tudósok puszta szerencsének köszönhetően ugrottak “egérből emberré”: kiderült, hogy az ondansetron már forgalomban van fájdalom és hányinger kezelésére. Ennek eredményeként azonnal alkalmazni tudták ezt az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal által engedélyezett gyógyszert nyolc egészséges, nem opioidfüggő emberen. Az egyik ülésben csak egyetlen nagy adag morfiumot kaptak, egy másik, legalább egy hét különbséggel végzett ülésben pedig az ondansetront morfiummal kombinálva szedték. Ezután kérdőíveket kaptak az elvonási tüneteik felmérésére.
Az egerekhez hasonlóan az egereknél az ondansetronnal a morfium beadása előtt vagy közben kezelt embereknél is jelentősen csökkentek az elvonási tünetek ahhoz képest, amikor morfiumot kaptak, de ondansetront nem. “Ennek a tanulmánynak az egyik legnagyobb eredménye az volt, hogy a laboratóriumi eredményeket átültettük az emberekre” – mondta a vizsgálat vezetője, Dr. J. David Clark, MD, PhD, az Orvosi Iskola és a Palo Alto Veterans Affairs Health Care System aneszteziológus professzora.
Chu azt tervezi, hogy klinikai vizsgálatot végez egy másik ondansetron-szerű gyógyszer hatékonyságának megerősítésére az opioidok elvonási tüneteinek kezelésében egészséges emberek nagyobb csoportjánál. A kutatócsoport pedig folytatja az ondansetron hatékonyságának vizsgálatát az opioidfüggőség kezelésében.
A tudósok figyelmeztettek, hogy az ondansetron önmagában nem fogja megoldani az ilyen fájdalomcsillapítók folyamatos használatával járó problémákat. A függőség egy hosszú távú, összetett folyamat, amely magában foglalja mind a fizikai, mind a pszichológiai tényezőket, amelyek a kényszeres gyógyszerhasználathoz vezetnek. “Ez nem gyógymód a függőségre” – mondta Clark. “Naivitás azt gondolni, hogy bármelyik receptor csodaszer a kezelésre. Az elvonási komponens kezelése csak egy módja a szenvedés enyhítésének. Szerencsével és elszántsággal további célpontokat azonosíthatunk, és átfogó kezelési programot állíthatunk össze”.
A tanulmányban közreműködtek: De-Yong Liang, PhD, a tanulmány társvezető szerzője, korábban az Aneszteziológiai Tanszék tudományos munkatársa, jelenleg pedig a Palo Alto Institute for Research and Education kutatóintézet tudományos munkatársa; Xiangqi Li, MD, a tanszék élettudományi kutatóasszisztense; Nicole D’Arcy, orvostanhallgató; Peyman Sahbaie, MD, az intézet tudományos munkatársa; és Guochun Liao, PhD, a Hoffman-La Roche gyógyszercégtől. Ezt a munkát Clarknak a National Institutes of Health és a National Institute on Drug Abuse, Chunak pedig a NIH és a National Institute of General Medical Sciences támogatásával támogatták.
A kutatók együttműködnek a Stanford Egyetem Technológiai Licenszek Hivatalával, hogy szabadalmat kérjenek az ondansetron és a kapcsolódó gyógyszerek drogfüggőség kezelésében való alkalmazására.
Janelle Weaver tudományos cikkíró gyakornok az Orvosi Iskola Kommunikációs & Közkapcsolati Irodájában.