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Stanford Report, 18 febbraio, 2009

Di Janelle Weaver

Scienziati della Scuola di Medicina hanno scoperto che un farmaco comunemente disponibile che non dà dipendenza può prevenire i sintomi dell’astinenza da oppioidi con poca probabilità di gravi effetti collaterali. Il farmaco, ondansetron, che è già approvato per trattare la nausea e il vomito, sembra evitare alcuni dei problemi che accompagnano i trattamenti esistenti per la dipendenza da questi potenti antidolorifici, hanno detto gli scienziati.

Gli oppioidi comprendono una vasta gamma di farmaci su prescrizione e illegali, tra cui codeina, morfina ed eroina. Nel 2007, circa 12,5 milioni di americani dai 12 anni in su hanno usato farmaci da prescrizione per il dolore per scopi non medici, secondo il National Survey on Drug Use and Health, amministrato dalla Substance Abuse and Mental Health Services Administration del governo federale.

“L’abuso di oppioidi sta aumentando ad un ritmo più veloce di qualsiasi altro tipo di uso di droghe illecite, ma solo circa un quarto di coloro che dipendono dagli oppioidi cercano un trattamento”, ha detto Larry Chu, MD, assistente professore di anestesia e autore principale dello studio che è stato pubblicato online il 17 febbraio nel Journal of Pharmacogenetics and Genomics. “Una barriera al trattamento è che quando si smette bruscamente di prendere i farmaci, c’è una costellazione di sintomi associati all’astinenza”. Chu ha descritto l’astinenza da oppioidi come una “brutta influenza”, caratterizzata da agitazione, insonnia, diarrea, nausea e vomito.

I metodi attuali di trattamento non sono completamente efficaci, secondo Chu. Un farmaco usato per l’astinenza, la clonidina, richiede una stretta supervisione medica perché può causare gravi effetti collaterali, mentre altri due, il metadone e la buprenorfina, non forniscono una soluzione soddisfacente perché agiscono attraverso lo stesso meccanismo delle droghe abusate. “È come sostituire una droga con un’altra”, ha detto il co-investigatore Gary Peltz, MD, PhD, professore di anestesia.

“Quello di cui abbiamo bisogno è un proiettile magico”, ha detto Chu. “Qualcosa che tratta i sintomi di astinenza, non porta alla dipendenza e può essere preso a casa.”

L’indagine dei ricercatori li ha portati al farmaco ondansetron, dopo aver determinato che avrebbe bloccato alcuni recettori coinvolti nei sintomi di astinenza.

Gli scienziati sono stati in grado di fare questa connessione grazie al loro avere un buon modello animale per la dipendenza da oppioidi. I topi a cui viene somministrata morfina per diversi giorni sviluppano l’equivalente murino della dipendenza. I ricercatori poi smettono di fornire morfina per innescare i sintomi di astinenza. Sorprendentemente, questi topi, se messi in un cilindro di plastica, cominceranno a saltare in aria. Si può misurare la dipendenza di questi topi contando quante volte saltano. Come gli esseri umani, i topi dipendenti diventano anche molto sensibili al dolore quando smettono di ricevere morfina.

Ma le risposte variano tra gli animali da laboratorio. Ci sono “diversi gusti di topi”, ha spiegato Peltz. “Alcuni ceppi di topi sono più propensi a diventare dipendenti dagli oppioidi”. Confrontando i sintomi di astinenza e i genomi di questi diversi ceppi, è possibile capire quali geni giocano un ruolo importante nella dipendenza.

Per realizzare questa impresa, Peltz e i suoi colleghi hanno usato un potente metodo computazionale di mappatura genetica “basato sugli aplotipi” che aveva recentemente sviluppato, che può campionare una grande porzione del genoma in poche ore. Questo metodo individua i geni responsabili della variazione dei sintomi di astinenza in questi ceppi di topi.

L’analisi ha rivelato un risultato inequivocabile: Un gene particolare determinava la gravità dell’astinenza. Quel gene codifica per il recettore 5-HT3, una proteina che risponde alla serotonina chimica di segnalazione del cervello.

Per confermare questi risultati, i ricercatori hanno iniettato i topi dipendenti con ondansetron, un farmaco che blocca specificamente i recettori 5-HT3. Il farmaco ha ridotto significativamente il comportamento di salto dei topi così come la sensibilità al dolore – due segni di dipendenza.

Gli scienziati sono stati in grado di saltare “dal topo all’uomo” per pura fortuna: si scopre che l’ondansetron è già sul mercato per il trattamento del dolore e della nausea. Di conseguenza, sono stati in grado di utilizzare immediatamente questo farmaco, approvato dalla Food and Drug Administration, in otto umani sani, non oppioidi-dipendenti. In una sessione, hanno ricevuto solo una singola grande dose di morfina, e in un’altra sessione separata da almeno una settimana, hanno preso ondansetron in combinazione con morfina. Sono stati poi somministrati questionari per valutare i loro sintomi di astinenza.

Similmente ai topi, gli esseri umani trattati con ondansetron prima o mentre ricevevano morfina hanno mostrato una riduzione significativa dei segni di astinenza rispetto a quando hanno ricevuto morfina ma non ondansetron. “Un importante risultato di questo studio è stato quello di prendere i risultati di laboratorio e tradurli agli esseri umani”, ha detto il ricercatore principale J. David Clark, MD, PhD, professore di anestesia presso la Scuola di Medicina e il Palo Alto Veterans Affairs Health Care System.

Chu prevede di condurre uno studio clinico per confermare l’efficacia di un altro farmaco simile all’ondansetron nel trattamento dei sintomi di astinenza da oppioidi in un gruppo più ampio di esseri umani sani. E il team di ricerca continuerà a testare l’efficacia dell’ondansetron nel trattamento della dipendenza da oppioidi.

Gli scienziati hanno avvertito che l’ondansetron non risolverà da solo i problemi che sorgono con l’uso continuato di questi antidolorifici. La dipendenza è un processo lungo e complesso, che coinvolge sia fattori fisici che psicologici che portano all’uso compulsivo della droga. “Questa non è una cura per la dipendenza”, ha detto Clark. “È ingenuo pensare che un solo recettore sia una panacea per il trattamento. Trattare la componente di astinenza è solo un modo per alleviare la sofferenza. Con fortuna e determinazione, possiamo identificare ulteriori obiettivi e mettere insieme un programma di trattamento completo”.

Collaboratori su questo studio hanno incluso De-Yong Liang, PhD, co-autore principale dello studio, precedentemente un associato di ricerca nel dipartimento di anestesia e attualmente un associato di ricerca presso l’Istituto di Palo Alto per la ricerca e l’istruzione; Xiangqi Li, MD, un assistente di ricerca di scienze della vita nel dipartimento; Nicole D’Arcy, uno studente di medicina; Peyman Sahbaie, MD, un associato di ricerca presso l’istituto; e Guochun Liao, PhD, della società farmaceutica Hoffman-La Roche. Questo lavoro è stato supportato da sovvenzioni a Clark dal National Institutes of Health e dal National Institute on Drug Abuse, e da sovvenzioni a Chu dal NIH e dal National Institute of General Medical Sciences.

I ricercatori stanno lavorando con lo Stanford University Office of Technology Licensing per cercare un brevetto per l’uso di ondansetron e farmaci correlati nel trattamento della tossicodipendenza.

Janelle Weaver è una stagista di scrittura scientifica nell’Ufficio della Comunicazione &Affari Pubblici presso la Scuola di Medicina.