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Introduzione

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono un gruppo di disturbi del cuore e dei vasi sanguigni, come le malattie coronariche (CHD), le malattie cerebrovascolari e le malattie delle arterie periferiche. CVD è la principale minaccia per la salute globale, se misurata da mortalità, morbilità o costo economico. Nel 2012, è stata la principale causa di mortalità in tutto il mondo, rappresentando il 31% di una stima di 56 milioni di morti per tutte le cause. Inoltre, CVD era responsabile per la maggior parte dei decessi per malattie non trasmissibili sotto l’età di 70 anni, 37% di 16 milioni di morti.

Nonostante questi numeri, l’incidenza della morte CVD è diminuita drasticamente negli ultimi quattro decenni a causa di entrambi i cambiamenti di stile di vita a livello di popolazione nella dieta, fumo e attività fisica, e lo sviluppo di interventi efficaci per trattare gli individui. Quest’ultimo include procedure invasive e farmaci efficaci per affrontare i fattori di rischio modificabili CVD.

Un certo numero di studi clinici randomizzati, meta-analisi e studi di coorte hanno dimostrato che la somministrazione a lungo termine di aspirina, statine, beta-bloccanti e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) migliorare la sopravvivenza in pazienti ad alto rischio, in particolare quelli con CVD stabilito. Tuttavia, l’aderenza ai farmaci prescritti è scarsa per il trattamento farmacologico a lungo termine nella CVD. In un recente studio di coorte condotto da Bansilal et al, 4015 pazienti che avevano subito un infarto miocardico acuto (AMI) sono stati classificati in base alla loro aderenza al farmaco statina e ACEI in tre categorie: completamente aderente (≥80% percentuale di giorni coperti), parzialmente aderente (40-79% PDC) o non aderente (<40% PDC). I completamente aderenti avevano tassi più bassi di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto ai parzialmente aderenti, 18,9% vs 24,7% (hazard ratio aggiustato 0,81, 95% CI 0,69-0,94) e non aderenti, 18,9% vs 26,3% (HR 0,72, 95% CI 0,62-0,85).

Nello studio di coorte condotto da Lafeber et al , 2706 pazienti CHD sono stati inclusi. Di loro, il 67% è stato trattato con una combinazione di aspirina, statina e almeno un agente per abbassare la pressione sanguigna (BP) per la prevenzione secondaria. Dopo un periodo di follow-up mediano di cinque anni, la terapia combinata rispetto a nessuna combinazione ha mostrato tassi inferiori per tutti gli eventi: AMI, HR 0,68 (95% CI 0,49-0,96); ictus ischemico, HR 0,37 (95% CI 0,16-0,84); mortalità vascolare, HR 0,53 (95% CI 0,33-0,85); endpoint composito degli eventi precedenti, HR 0,66 (95% CI 0,49-0,88); e mortalità per tutte le cause, HR 0.69 (95% CI 0,49-0,96).

Uno studio di coorte basato sulla popolazione condotto in Spagna ha valutato l’aderenza ai farmaci di prevenzione secondaria in una coorte di 7462 pazienti sopravvissuti a una sindrome coronarica acuta (ACS). L’aderenza ai farmaci è stata valutata determinando la PDC per ogni gruppo terapeutico (agenti antipiastrinici, beta-bloccanti, ACEI o ARB e statine) nei nove mesi successivi alla dimissione dall’ospedale. La piena aderenza è stata definita come PDC75, almeno il 75% dei giorni del periodo di follow-up coperti dai trattamenti dispensati. La PDC75 per gli agenti antipiastrinici è stata raggiunta da 5216 (69,9%) pazienti, per i beta-bloccanti da 3231 (43,3%) pazienti, per ACEI/ARB da 3388 (45,4%) pazienti, e per le statine da 4388 (58,8%). Solo 3552 (47,6%) pazienti hanno raggiunto la PDC75 per tre o più gruppi terapeutici, mentre 1343 (18%) dei pazienti non hanno raggiunto la PDC75 con nessun trattamento. Alcuni fattori trovati correlati alla non aderenza erano l’età avanzata, il sesso femminile, o il copayment dei farmaci dispensati.

In una meta-analisi di 20 studi su 376.162 pazienti che valutano l’aderenza ai farmaci per la prevenzione primaria o secondaria di un evento CHD utilizzando la frequenza di ricarica della prescrizione, l’aderenza complessiva stimata ai farmaci cardiovascolari era solo 57% (95% CI 50-64) dopo una mediana di 24 mesi, anche se era superiore nella prevenzione secondaria 66% (95% CI 56-75) rispetto agli utenti di prevenzione primaria (50%, 95% CI 45-56).

Un grande studio epidemiologico ha arruolato 7519 partecipanti con stabilito CVD da comunità urbane e rurali in paesi in varie fasi di sviluppo economico. È stato valutato l’uso di farmaci antipiastrinici, beta-bloccanti, ACEI o ARB e statine. Nel complesso, 4421 (58,5%) individui non stavano prendendo nessuno dei quattro farmaci di provata efficacia, mentre 233 (3,1%) stavano prendendo tutti e quattro i tipi di farmaci. Gli individui reclutati nei paesi ad alto reddito avevano avuto un evento CHD o un ictus una mediana di 6,0 anni (range interquartile 3,0-10,0) prima dell’inclusione. Sebbene l’uso dei farmaci sia aumentato in linea con l’aumento dello status economico del paese, anche i tassi di aderenza nei paesi ad alto reddito erano scarsi: 62,0% per i farmaci antipiastrinici, 40,0% per i beta-bloccanti, 49,8% per ACEI o ARB e 66,5% per le statine.

Una meta-analisi di studi clinici randomizzati ha valutato l’aderenza alla terapia confrontando diversi schemi di dosaggio in pazienti con CVD cronica. Lo studio ha dimostrato che i regimi di dosaggio con somministrazione una volta al giorno, rispetto a due o più somministrazioni giornaliere, erano associati a una significativa riduzione del rischio di non aderenza alla terapia farmacologica del 56% (rischio relativo 0,44, 95% CI 0,35-0,54).

Dato il miglioramento della morbilità e della mortalità trovato con la quadrupla terapia farmacologica con antipiastrinici, beta-bloccante, ACEI o ARB e statina in pazienti con stabilito CVD, è necessario valutare l’aderenza a lungo termine a questi farmaci nella popolazione catalana e la sua relazione con eventi cardiovascolari e mortalità. La nostra ipotesi è che i pazienti con CHD stabilito che aderiscono alla terapia farmacologica con i quattro gruppi farmacologici raccomandati hanno un rischio inferiore di MACE e mortalità per tutte le cause rispetto ai pazienti che non aderiscono alla terapia farmacologica.

L’obiettivo principale del nostro studio è quello di valutare la relazione tra aderenze ai quattro gruppi farmacologici raccomandati per la prevenzione secondaria e gli esiti clinici di morbilità e mortalità cardiovascolare in pazienti con CHD stabilito. Gli esiti che sono inclusi come componenti dell’endpoint composito sono la mortalità per tutte le cause, ACS e ictus ischemico. Gli obiettivi secondari sono: 1) valutare l’incidenza dell’endpoint composito nei pazienti che sono aderenti al trattamento con tutti e quattro i farmaci rispetto ai pazienti che sono aderenti a qualsiasi combinazione di tre, due o un farmaco, o nessun farmaco; 2) valutare la relazione tra le caratteristiche sociodemografiche e cliniche di base e l’aderenza alla terapia farmacologica; 3) confrontare il numero di giorni di assenza per malattia per qualsiasi causa secondo l’aderenza alla terapia farmacologica; 4) stimare la prevalenza di utilizzo dei quattro trattamenti farmacologici; e 5) descrivere la posologia prescritta per i quattro trattamenti farmacologici.

Metodi

Disegno dello studio

Lo studio è uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione.

Periodo di studio

Il periodo di inclusione era tra il 2006-2015. Il periodo di follow-up era fino al 2016.

Popolazione dello studio

La popolazione dello studio include individui ≥18 anni con una diagnosi incidente di ACS durante il periodo di studio 2006-2015, con almeno due mesi di follow-up nel Sistema Informativo per la Ricerca nelle Cure Primarie (SIDIAP) dopo la data indice. I prossimi pazienti saranno esclusi: donne incinte alla data dell’indice; pazienti con una diagnosi registrata di ictus ischemico nei sei mesi precedenti la data dell’indice; pazienti che vivono in una casa di cura alla data dell’indice; e pazienti con malattia di Alzheimer o altre demenze.

Definizione del caso: paziente con una diagnosi incidente di ACS registrato in CMBD-HA (dataset di diagnosi alla dimissione ospedaliera) dell’Istituto Catalano della Salute (ICS) nel periodo dal 2006-2015. Definizione della data dell’indice: data dell’episodio ACS.

Raccolta dei dati e fonti di dati

Le diagnosi per l’inclusione dello studio e gli endpoint saranno ottenuti da CMBD-HA, che contiene le diagnosi alla dimissione ospedaliera da tutti gli ospedali ICS, codificati con la classificazione internazionale delle malattie, nona revisione (ICD-9); vedi tabella 1.

Il resto delle variabili sarà catturato da SIDIAP, che contiene informazioni cliniche anonime di tutti i 279 centri PHC gestiti dall’ICS in Catalogna (Spagna nord-orientale), che copre una popolazione di più di 5,8 milioni di pazienti (circa l’80% del totale di 7,5 milioni di abitanti in Catalogna). Le informazioni contenute in SIDIAP sono registrate dai medici generici PHC (GP), infermieri e personale amministrativo in ECAP (cartelle cliniche elettroniche in ICS): informazioni sociodemografiche complete, condizioni di salute registrate come codici ICD10, rinvii specialistici, parametri clinici, abitudini tossiche, risultati di test di laboratorio PHC, prescrizioni dei GP e i loro dati corrispondenti di fatturazione della farmacia registrati come codici ATC (Anatomical, therapeutic, chemical classification system), data di assenza per malattia per qualsiasi causa e data di morte. Diversi rapporti hanno dimostrato che i dati SIDIAP sono utili per la ricerca epidemiologica. SIDIAP è elencato sotto la rete europea di centri per la farmacopea e la farmacovigilanza (ENCePP) database di risorse.

Dimensione del campione

Il campione sarà tutti i pazienti con un primo episodio di ACS registrati nel CMBD-HA degli ospedali ICS che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione durante il periodo di studio. In un precedente studio sui pazienti con ACS condotto con database SIDIAP (pubblicazione in corso) durante il periodo 2009-2011, c’erano 3415 casi di ACS per tutti gli ospedali della Catalogna. I dati del CMBD-HA degli ospedali ICS corrispondono circa al 30% di tutti gli ospedali. Tenendo conto che il nostro periodo di studio è 2006-2015 (10 anni), stimiamo di trovare circa 3400 casi di ACS che soddisfano i criteri di inclusione per il nostro studio.

Variabili

Definizione di esposizione

I pazienti saranno classificati come “esposti” ai farmaci dello studio (agenti antipiastrinici, beta-bloccanti, ACEI o ARB, statine) se sono prescritti uno di loro dopo l’episodio di ACS (fino a due mesi dopo l’evento). La dose prescritta nell’ECAP sarà considerata la dose giornaliera utilizzata per il paziente, e il numero di compresse contenute in ogni confezione coprirà lo stesso numero di giorni (vedi farmaci dello studio nella tabella 2).

Definizione di aderenza

Per stimare l’aderenza ai farmaci, calcoleremo la PDC per tutti i quattro trattamenti dello studio durante gli otto mesi di follow-up dopo la data indice. Il calcolo della PDC si basa sulle confezioni dispensate e sui giorni di fornitura per ogni confezione, considerando che il numero di compresse contenute in una confezione copre il trattamento necessario per 28 o 30 giorni, a seconda del farmaco. L’informazione sarà ottenuta dai dati della fattura della farmacia. Per il calcolo della PDC, il numeratore è il numero di confezioni dispensate (registro delle fatture) durante i primi 8 mesi di follow-up, e il denominatore è il periodo di 8 mesi, che è il periodo per la misura dell’aderenza. Sulla base della PDC, l’aderenza del paziente a ciascun farmaco dello studio viene solitamente classificata in una delle due categorie utilizzando la soglia standard del 75% (≥75%: aderente, <75%: non aderente) . PDC=75% rappresenta sei pacchetti (ognuno dei quali comprende un mese di trattamento farmacologico) dispensati durante otto mesi. Definiamo i pazienti aderenti come quelli che hanno ricevuto almeno sei confezioni durante i primi otto mesi dall’evento. Infine, in base all’aderenza a tutti e quattro i farmaci dello studio, i pazienti saranno classificati come aderenti se ottengono il refill per tutti i farmaci dello studio: PDC antiaggregante ≥75% + PDC beta-bloccanti ≥75% + PDC ACEI/ARB ≥75% + PDC statina ≥75%.

Esiti di studio

I codici ICD-9 per gli endpoint primari e secondari possono essere visti nella Tabella 1. Saranno acquisiti dal database CMBD-HA.

Endpoint primario

L’endpoint primario sarà un endpoint composito di mortalità per tutte le cause, ACS e ictus ischemico. Dalla data indice (primo episodio di ACS), i pazienti saranno seguiti fino alla fine del follow-up o fino a una nuova diagnosi di uno degli endpoint sopra indicati. I pazienti che sperimentano più di un endpoint durante il follow-up dello studio saranno censurati al primo evento di interesse. I pazienti che non sperimentano nessuno degli eventi clinici inclusi nell’endpoint composito durante il follow-up saranno censurati all’ultima data di follow-up.

Endpoint secondari

Gli endpoint secondari saranno AMI, angina instabile, ictus ischemico, mortalità per tutte le cause, numero complessivo di giorni di assenza per malattia per qualsiasi causa e per eventi CVD, prevalenza di utilizzo dei quattro gruppi farmacologici di interesse, posologia dei quattro gruppi farmacologici di interesse.

Altre variabili

Tutte le seguenti variabili saranno considerate come potenziali confonditori o modificatori di effetto nell’associazione tra aderenza alla terapia farmacologica e rischio dell’endpoint composito. Saranno catturate dal database SIDIAP:

Caratteristiche di base del paziente

Tutte le caratteristiche sociodemografiche saranno misurate alla data dell’indice: anno indice, numero di visite al PHC, età, sesso, indice MEDEA (indice di deprivazione socioeconomica), stato di fumatore, assunzione di alcol, altezza, peso, indice di massa corporea (BMI); le informazioni provengono principalmente da una variabile codificata. Se il paziente non ha informazioni, è calcolato da altezza e peso e attività fisica.

Comorbilità e parametri clinici

Saranno misurati il più vicino alla data indice: tipo di evento cardiovascolare alla data indice (AMI e angina instabile e altre forme di ACS catturate da CMBD-HA), presenza di impianto di angioplastica coronarica dopo l’evento (fonte dati CMBD-HA), colesterolo e altri parametri lipidici (lipoproteina-colesterolo a bassa densità, colesterolo ad alta densità, colesterolo totale e trigliceridi), pressione sanguigna misurata (pressione sanguigna sistolica e diastolica), emoglobina glicata, tasso di filtrazione glomerulare, creatinina sierica, condizioni comorbide specifiche (vedi codici ICD-10 nella tabella 3), indice di comorbidità Charlson .

Uso di farmaci concomitanti

Per tutti i pazienti, le informazioni di base su altri farmaci per CVD prescritti durante il follow-up saranno acquisite dalla fattura della farmacia (vedi codici ATC per i farmaci nella tabella 2).

Analisi statistica

Le caratteristiche demografiche e di base dei partecipanti saranno descritte utilizzando frequenze e percentuali per variabili categoriche e media, deviazione standard o mediana e intervallo interquartile per variabili continue, come appropriato. Le analisi bivariate saranno eseguite stimando gli odds ratio per le variabili categoriche e le differenze medie per le variabili continue, nonché i loro rispettivi IC al 95%. Le imputazioni multiple tramite equazioni a catena saranno utilizzate per sostituire i valori mancanti al basale. I risultati dei dati completi e imputati saranno confrontati come analisi di sensibilità. Gli HR grezzi e aggiustati per l’aderenza saranno calcolati per gli eventi di esito utilizzando modelli di regressione di rischio proporzionale di Cox, e sarà testata l’ipotesi di proporzionalità dei rischi. Le analisi di associazione tra l’aderenza ai farmaci dello studio, l’incidenza degli endpoint o delle assenze per malattia e la terapia farmacologica (obiettivi 1, 2 e 3) saranno analizzati mediante modelli lineari generalizzati. Gli obiettivi 4 e 5 sono descrittivi e saranno descritti usando frequenze e percentuali come appropriato.

Aspetti etici e riservatezza dei dati

Il presente studio segue i regolamenti nazionali e internazionali: Dichiarazione dei principi etici di Helsinki per la ricerca medica che coinvolge soggetti umani e principi e linee guida di Good Research Practice. Il protocollo dello studio è stato approvato dall’Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària (IDIAP) Jordi Gol Clinical Research Ethics Committee, istituzione di riferimento per la ricerca in PHC dell’ICS, al 3 maggio 2017. Per quanto riguarda i dati contenuti nei database e secondo la legislazione spagnola sulla riservatezza e la protezione dei dati (Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal), i dati inclusi in SIDIAP sono sempre anonimizzati. Pertanto, non è necessario chiedere il consenso informato ai partecipanti.

Risultati

Ci aspettiamo di stimare l’aderenza a tutti e quattro i trattamenti dello studio, l’incidenza di MACE, e di analizzare se questa incidenza è associata al livello di aderenza ai farmaci. L’aderenza al trattamento farmacologico ha mostrato risultati migliori in termini di riduzione del rischio di MACE, quindi ci aspettiamo di trovare che i pazienti aderenti abbiano un rischio inferiore di endpoint primari rispetto ai pazienti non aderenti.

Discussione

Ci aspettiamo di trovare che i pazienti aderenti abbiano un rischio inferiore di endpoint primari rispetto ai pazienti non aderenti.

Il bias di selezione è un limite comune negli studi osservazionali. Per evitare questo bias, quando la popolazione con dati mancanti differisce da quella con dati completi, i valori mancanti per le variabili continue saranno imputati invece di escludere i record con dati mancanti.

Un’altra limitazione è la presenza di potenziali confondenti. Per minimizzare gli effetti dei confondenti, saranno utilizzati modelli di regressione di Cox aggiustati per le caratteristiche sociodemografiche e per i possibili confondenti e fattori predittivi.

Sono stati utilizzati modelli di regressione di Cox aggiustati per le caratteristiche sociodemografiche e per i possibili confondenti e fattori predittivi.