鎌状赤血球症
構造異常ヘモグロビンのホモ接合遺伝による鎌状赤血球症（HbSS）は、世界で推定6千万のキャリアとアフリカだけで毎年23万の患児が生まれ、よくある遺伝病の1つである。 分子疾患の代表的な疾患であり、分子レベルで解明された最初のヒト疾患である。 半世紀以上前にポーリングと板野が鎌状ヘモグロビン（HbS）を発見し、その後、その原因となる1個のアミノ酸置換と遺伝子変異が明らかにされたことは画期的なことであった。 鎌状ヘモグロビンは脱酸素の際に重合して長い分子を作り、赤血球を損傷して歪ませ、この病気の名前の由来である鎌状の赤血球を作る。 その結果、微小血管の閉塞と赤血球の生存期間の短縮が起こり、貧血、血管閉塞、血管障害、溶血、炎症、凝固障害、臓器障害、脾臓機能低下による感染症感受性から成る臨床症候群を引き起こす。
βグロビン遺伝子の第6コドンにおける1塩基の変化（CAG→CTG）により、バリンがグルタミン酸に置換され、鎌状ヘモグロビンSという構造変化をもたらす。鎌状変異はアフリカ系の人に多く、地中海沿岸の国々、サウジアラビア、インドでは少数だが、人口移動により世界的に広がったとされる。 また、βsの対立遺伝子頻度が高いのは、先に述べたサラセミア変異と同様に、ヘテロ接合状態で重症マラリアの合併症から身を守るためと考えられている。 これらの複合ヘテロ接合のうち最も重要なものは、以下の通りである。 HbSC病、HbSβ+サラセミア、HbSβ0サラセミアであるが、約15種類の遺伝子型が鎌状赤血球症の原因として同定されている。 鎌状赤血球症の中でもHbSSとSβ0サラセミアは臨床的に重症で、貧血（ヘモグロビン60～80g/L）の程度が強く、臓器障害も重篤である。 HbSCおよびSβ＋型サラセミアはHbSSよりも軽度の遺伝子型と認識されていますが、かなりの重複があり、特にHbSC疾患では増殖性網膜症など一部の末端臓器障害がより頻繁に発生します。 その他、α+サラセミアや胎児ヘモグロビン（HbF）高値の遺伝があり、これらは鎌状赤血球症の重症度を改善する可能性がある。
鎌状赤血球症の病態生理は、細胞内でのHbS重合である。 このβ6バリン置換はヘモグロビンの表面電荷を変化させ、ヘモグロビンの4量体間の相互作用と14本鎖ポリマーの形成をもたらす。 このポリマーは、電子顕微鏡で可視化することができる繊維束の平行配列に整列する。 ポリマー繊維の形成（あるいはゲル化）は、酸素濃度、HbS濃度、温度、非粘着性ヘモグロビンの存在という4つの主要な変数に影響される。 平均体ヘモグロビン濃度（MCHC）は、脱酸素と重合との間の遅延時間に対する効果を通じて、鎌状化の動態に大きな影響を与える。
重合体の形成は、鎌状赤血球の膜にいくつかの変化をもたらし、変形しにくく、壊れやすく、陽イオンに対して漏れやすい状態にする。 これらの変化は、鎌状赤血球と膜の相互作用だけでなく、フリーラジカルによる酸化的損傷から生じると考えられており、フリーラジカル濃度は鎌状赤血球で増加していることが示されている。 これらの膜の変化は、最初は可逆的であるが、細胞が鎌状化と鎌状化解除を繰り返すうちに次第に顕著になり、最終的には不可逆的鎌状細胞（ISC）となる。 ISCの割合は、鎌状化過程のマーカーとして用いられてきたが、患者の臨床状態との相関は低い。 これらの細胞では赤血球膜リン脂質が異常に分布し、正常な内葉のアミノリン脂質が脂質二重層の外葉に再配列されている。 陽イオン恒常性も乱れ、カリウムの損失がナトリウムの増加を上回り、細胞の脱水と細胞内ヘモグロビンの濃度が上昇する。 これに伴い、細胞内のカルシウムは最大で4倍まで増加する。 血管内溶血が増加し、血漿中の遊離ヘモグロビン濃度が高くなり、一酸化窒素と強く結合して機能的な一酸化窒素不足となる。これは血管障害の発生に関与し、肺高血圧、プリアピズムおよび脳血管疾患の合併症の一因となる。
HbSの重合とそれに伴う膜の変化により、微小血管を流れる細胞の能力が著しく低下し、酸素供給が損なわれ、血管閉塞の悪化という悪循環に陥っています。 また、赤血球の血管内皮への付着が増加し、脱酸素が進み、微小血管を流れる他の赤血球や白血球の流れが阻害されるという証拠もある。
鎌状赤血球症の臨床症状は多彩で、急性および慢性合併症を含んでいる。 貧血は通常よく耐えられるので、症状の大部分は血管閉塞の影響に起因するものである。 鎌状赤血球症は多臓器疾患である。 急性増悪は、脾臓または肝臓の封鎖、あるいはパルボウイルスB19感染による一過性の赤血球減少症に起因することがあります。 最も一般的な症状は、急性の激しい痛みで、感染、脱水、寒冷への暴露が先行することがあるが、特定の誘因が特定されないことも多い。 骨によく見られる血管閉塞は、骨髄の血管壊死を引き起こし、それに伴う炎症と髄内圧の上昇を伴います。 その結果、乳幼児期には手足の痛みを伴う腫脹（乳突炎）を生じます。 年長児や成人では、長骨の関節横部分、肋骨や骨盤などの扁平骨、椎骨が最もよく侵されます。 急性痛の管理は、十分な鎮痛、水分補給、酸素供給を確保する支持的なものである。 その他の急性合併症として、プリアピズム、網膜動脈閉塞症、突然死などがある。
鎌状赤血球患者は、主に脾臓の機能喪失により細菌感染のリスクが高く、歴史的には圧倒的な肺炎球菌による敗血症が早期死亡の主要原因であった。 先進国では，肺炎球菌ワクチンと毎日のペニシリン経口投与という形で肺炎球菌の予防が導入され，このリスクは大幅に低減された。 幼児期以降の死亡の主な原因は、肺の感染、梗塞、脂肪塞栓が組み合わさって生じる急性胸部症候群で、発熱、激しい胸痛、呼吸困難、肺浸潤が特徴である。 この合併症は、酸素補給、水分補給、抗生物質の静注、輸血など、迅速かつ積極的な管理を必要とします。 先進国では、中高年まで生存する患者が増加しており、特に腎臓を含む進行性の多臓器不全は、ますます一般的な死亡形態となっています。 SCD患者の多くは、幼少期から糸球体過濾過や腎原性糖尿病などの腎臓の異常が見られます。 大脳血管の閉塞による脳卒中は、20歳までに患者の約11％が発症し、2歳から5歳の間に最も多く発症する。 治療しなければ高い確率で再発する。 長期輸血により脳卒中再発のリスクは大幅に減少するが、シデロシス予防のための鉄キレートが必要である。 経頭蓋ドップラー検査により、脳卒中の危険性が高い初期の血管障害を持つ小児を特定することができる。 このような脳血管障害のある子どもへの定期的な輸血は、臨床試験でも実践でも、脳卒中の一次予防に有効であることが示されています。
肺高血圧症は、成人の鎌状赤血球患者の最大5％に発症し、早死のリスク上昇と関連すると考えられています。 溶血の増加もこの病態に関連しており、より一般的な血管障害の一部である可能性もある。 骨や関節の虚血性障害は進行性の破壊をもたらし、股関節の血管壊死の場合、重度の障害をもたらすことがある。 また、感染症や梗塞の再発に伴い、慢性の肺拘束性疾患が生じることがあります。 他の慢性溶血性疾患と同様に、胆石症は一般的であり、若年成人の鎌状赤血球患者のほぼ3分の1に認められます。 増殖性網膜症は、出血、網膜剥離、失明を引き起こします。 下肢の小血管のうっ血や閉塞は下肢潰瘍の原因となる。
先進国における鎌状赤血球症患者の予後は、早期診断、支持療法の改善、そして最も重要な肺炎球菌感染に対する予防接種によって一変してきた。 現在，米国ではHbSS患者の85％以上，HbSC患者の95％が20年まで生存し，50％の患者は5年目以降も生存している。 アフリカ諸国におけるこの疾患の自然史については比較的あまり知られていないが、鎌状赤血球症の子供の大部分は5歳までに死亡すると考えられている。 アフリカにおけるこの著しく高い死亡率は、環境要因の重要性を反映しており、おそらくマラリア、肺炎球菌、その他の感染症が主な原因であると思われる。 鎌状赤血球症は依然として治療法のない病気である。 造血幹細胞移植は少数の患者には成功したが、5％の死亡率という手術に関連したリスクを伴う。 罹患者間で大きく異なる臨床的重症度の信頼できる予測因子がないため、ほとんどの場合、これを正当化することは困難である。 移植の役割は、移植の方法がより安全で、より多くのドナーから採取できるようになるにつれて増大すると思われる。
有効な抗シックル剤の探索は、鎌状赤血球症の病態生理における重要なステップである高分子形成、膜の変化、微小血管との相互作用に照準を合わせて行われてきた。 最初のアプローチは、酸素親和性を変えるか、HbF濃度を上げるか、いずれかの方法でポリマー形成に対抗することを目的とし、最も成功しやすいと思われる。 HbF濃度を高めるヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）は、無作為化比較試験において急性痛や急性胸部症候群の頻度を減らすことが示され、現在、痛みや重症胸部疾患を頻繁に起こす大人や子供における重要な治療選択肢となっている＜7731＞。