Este mecanismo de acción (MOA) ha sido elevado a dogma porque no se ha aprobado ningún agente para el tratamiento de la psicosis que no ejerza un efecto antagonista del receptor D2 de la dopamina. Sin embargo, a medida que se aceleran los avances en la neurobiología de la psicosis, se han identificado otras funciones de los PA, que pueden considerarse como MdA adicionales que pueden ayudar a mitigar el efecto deletéreo de la psicosis en el tejido cerebral.
Considérense los siguientes efectos beneficiosos de los PA (especialmente los de segunda generación ) de los que muchos clínicos no son conscientes:
Los PA suprimen la inducción de citoquinas proinflamatorias.1 Está bien establecido que los episodios psicóticos de la esquizofrenia están asociados con la neuroinflamación y las elevaciones de citoquinas como la interleucina 1 (IL-1), la IL-6, el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-α). Estos biomarcadores inflamatorios son liberados por la microglía, que se activa rápidamente con la psicosis2 y es la mediadora del daño en el tejido cerebral durante la psicosis. La rápida acción inhibidora de los PA sobre las citoquinas proinflamatorias es obviamente neuroprotectora.
Los PA suprimen las vías inmunológicas-inflamatorias.3 Esto ocurre con los agentes atípicos pero no con el haloperidol4 y da lugar a una disminución de la IL-1â y la IL-6 y del factor de crecimiento transformante-α.
Los PA disminuyen significativamente los niveles de catabolitos de triptófano neurotóxicos (TRYCATS) como la 3-OHK y la QUIN, que median los efectos inmunológicos-inflamatorios sobre la actividad neuronal. Los PA también aumentan los niveles de TRYCATS neuroprotectores, como el ácido cinurénico.5
Los PA activan las proteínas transportadoras de colesterol, como la apolipoproteína E (APOE).6 Esto implica que los PA pueden mejorar los bajos niveles de APOE observados durante la psicosis y disminuir las anomalías de la mielinización y mitigar el deterioro de la plasticidad sináptica.7,8
Los PA aumentan los factores de crecimiento neurotróficos que caen en picado durante la psicosis, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor de crecimiento nervioso.9 Este efecto beneficioso se observa con los AGS pero no con los PA de primera generación (AGF) y se atribuye al fuerte antagonismo del receptor 5HT-2A de la serotonina por parte de los AGS.10
Los AGS pero no los AGF aumentan significativamente el número de células recién divididas en la zona subventricular entre un 200% y un 300%. Esta mejora de la neurogénesis y el aumento de la producción de células progenitoras que se diferencian en neuronas y glía pueden ayudar a regenerar el tejido cerebral perdido durante los episodios psicóticos.
Varios AGS tienen efectos neuroprotectores:
– La clozapina tiene efectos neuroprotectores contra la neurodegeneración inducida por liposacáridos y reduce la activación microglial limitando la producción de especies reactivas de oxígeno (radicales libres).11
– El aripiprazol inhibe la neurotoxicidad inducida por el glutamato y, a diferencia del haloperidol, aumenta el BDNF, la glucógeno sintasa quinasa (GSK)-α y la proteína antiapoptótica Bcl-2.
– La olanzapina aumenta el BDNF, la GSK-3α y la α-catenina, aumenta la mitosis en el cultivo de células neuronales y protege contra la muerte neuronal en los cultivos de células que carecen de nutrientes (cosa que no hacen la flufenazina ni la risperidona).
– La paliperidona demuestra un mayor efecto antioxidante que cualquier otro AGS y es claramente mejor que el haloperidol, la olanzapina o la risperidona en la prevención de la muerte neuronal cuando se expone al peróxido de hidrógeno.
– La quetiapina, la ziprasidona y la lurasidona tienen efectos inhibidores sobre la liberación de óxido nítrico. La quetiapina, pero no la ziprasidona, inhibe el TNF-α.
– La ziprasidona inhibe la apoptosis y la activación microglial y la síntesis de óxido nítrico y otros radicales libres.
– La lurasidona aumenta la expresión del BDNF en la corteza prefrontal de los roedores.13
Aunque la mayoría de los clínicos defienden el modelo del neurotransmisor de la dopamina de la esquizofrenia (es decir, un estado hiperdopaminérgico que requiere tratamiento con antagonistas de la dopamina), la investigación está avanzando hacia un modelo de neurotoxicidad y neuroprogresión multifacético de neuroplasticidad alterada, neuroinflamación, disfunción inmunológica, estrés oxidativo, estrés nitrosativo, apoptosis y disfunción mitocondrial.12 Este complejo modelo está dando forma no sólo a la investigación etiopatológica de la esquizofrenia, sino también a su futuro manejo, incluyendo el tratamiento de los síntomas negativos y los déficits cognitivos, no sólo los delirios y las alucinaciones. Curiosamente, el único tratamiento superior al placebo en la prevención de la conversión a psicosis en pacientes con pródromos de alto riesgo es el ácido graso omega-3, un potente agente antiinflamatorio,14 lo que sugiere que la neuroinflamación puede preceder a la hiperactividad dopaminérgica asociada al primer episodio psicótico. Los futuros tratamientos de la esquizofrenia, la manía y la depresión podrían centrarse en disminuir de forma más agresiva la inflamación y el estrés oxidativo/nitrosativo, y no sólo en modular la dopamina u otros neurotransmisores, ya que los principales trastornos psiquiátricos progresivos se han asociado a una neuroinflamación destructiva y a una abundancia de especies reactivas de oxígeno.
1. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, et al. Cytokines in schizophrenia and the effects of antipsychotic drugs. Brain Behav Immun. 2006;20(6):532-545.
2. Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, et al. Neuro-inflammation in schizophrenia especially focused on the role of microglia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:115-121.
3. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-análisis de las alteraciones de las citoquinas en la esquizofrenia: estado clínico y efectos antipsicóticos. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-671.
4. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. Inflamación en pacientes con esquizofrenia: los beneficios terapéuticos de la risperidona más dextrometorfano añadido.
J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(3):656-664.
5. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al. Reversión del desequilibrio entre el ácido cinurénico y la 3-hidroxicinurenina por los antipsicóticos en pacientes esquizofrénicos sin medicación y con medicación. Brain Behav Immun. 2011;25(8):1576-1581.