Este mecanismo de ação (MOA) foi elevado a dogma porque nenhum agente foi aprovado para tratar psicose que não exerça um efeito antagonista do receptor de dopamina D2. Entretanto, à medida que os avanços na neurobiologia da psicose se aceleram, várias outras funções dos PA foram identificadas, que podem ser consideradas MOAs adicionais que podem ajudar a mitigar o efeito deletério da psicose no tecido cerebral.
Considerar os seguintes efeitos benéficos dos PA (especialmente PA de segunda geração ) dos quais muitos clínicos desconhecem:
APs suprimem a indução de citocinas pró-inflamatórias.1 É bem estabelecido que episódios psicóticos de esquizofrenia estão associados com neuroinflamação e elevações de citocinas como a interleucina 1 (IL-1), IL-6, fator de necrose tumoral (TNF-α) e interferon gama (IFN-α). Esses biomarcadores inflamatórios são liberados por microglia, que são rapidamente ativados por psicose2 e mediam a lesão do tecido cerebral durante a psicose. A ação inibitória rápida das APs nas citocinas pró-inflamatórias obviamente é neuroprotetora.
APs suprimem as vias imuno-inflamatórias.3 Isto ocorre com agentes atípicos mas não haloperidol4 e resulta em diminuição da IL-1â e IL-6 e fator de crescimento transformador-α.
APs diminuem significativamente os níveis de catabolitos triptófanos neurotóxicos (TRYCATS) como o 3-OHK e o QUIN, que medeiam os efeitos imuno-inflamatórios na atividade neuronal. Os PA também aumentam os níveis de TRICATOS neuroprotetores como o ácido cinurênico.5
APs ativam as proteínas de transporte do colesterol como a apolipoproteína E (APOE).6 Isto implica que os PAs podem melhorar os baixos níveis de APOE observados durante a psicose e diminuir as anormalidades de mielinização e mitigar o comprometimento da plasticidade sináptica.7,8
As PA aumentam os fatores de crescimento neurotrófico que caem durante a psicose, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (FBDN) e o fator de crescimento nervoso.9 Este efeito benéfico é observado com os SGAs mas não com os APs de primeira geração (FGAs) e é atribuído ao forte antagonismo dos receptores de serotonina 5HT-2A pelos SGAs.10
SGAs mas não FGAs aumentam significativamente o número de células recém-divididas na zona subventricular em 200% a 300%. Este aumento da neurogênese e da produção de células progenitoras que se diferenciam em neurônios e glia pode ajudar a regenerar o tecido cerebral perdido durante episódios psicóticos.
Vários SGAs têm efeitos neuroprotetores:
– A clozapina tem efeitos neuroprotetores contra a neurodegeneração induzida por lipossacarídeos e reduz a ativação microglial, limitando a produção de espécies reativas de oxigênio (radicais livres).11
– O aripiprazol inibe a neurotoxicidade induzida pelo glutamato e, ao contrário do haloperidol, aumenta a BDNF, a glicogênio sintetase quinase (GSK)-α, e a proteína anti-apoptótica Bcl-2.
– Olanzapina aumenta a BDNF, GSK-3α, e α-catenin, aumenta a mitose em cultura celular neuronal, e protege contra a morte neuronal em culturas celulares que carecem de nutrientes (que a flupenazina ou risperidona não).
– A paliperidona demonstra um efeito antioxidante maior do que qualquer outro SGA e claramente é melhor do que o haloperidol, olanzapina, ou risperidona na prevenção da morte neuronal quando exposta ao peróxido de hidrogênio.
– Quetiapina, ziprasidona, e lurasidona têm efeitos inibidores na liberação de óxido nítrico. Quetiapina, mas não ziprasidona, inibe TNF-α.
– Ziprasidona inibe apoptose e ativação microglial e síntese de óxido nítrico e outros radicais livres.
– Lurasidona aumenta a expressão de BDNF no córtex pré-frontal dos roedores.13
Embora a maioria dos clínicos defenda o modelo de neurotransmissor dopaminérgico da esquizofrenia (ou seja, um estado hiperdopaminérgico que requer tratamento com antagonistas dopaminérgicos), a pesquisa está caminhando para um modelo multifacetado de neurotoxicidade e neuroprogressão de neuroplasticidade deficiente, neuroinflamação, disfunção imunológica, estresse oxidativo, estresse nitrosativo, apoptose e disfunção mitocondrial.12 Esse modelo complexo está moldando não apenas a pesquisa etiopatológica na esquizofrenia, mas também seu manejo futuro, incluindo o tratamento de sintomas negativos e déficits cognitivos, não apenas delírios e alucinações. Curiosamente, o único tratamento superior ao placebo na prevenção da conversão para psicose em pacientes com prodrómio de ultra alto risco é o ácido graxo ômega-3, um forte agente antiinflamatório,14 o que sugere que a neuroinflamação pode preceder a superatividade da dopamina associada ao primeiro episódio psicótico. Tratamentos futuros de esquizofrenia, mania e depressão podem enfocar a diminuição mais agressiva da inflamação e do estresse oxidativo/nitrosativo, não apenas a modulação da dopamina ou de outros neurotransmissores, pois os principais distúrbios psiquiátricos progressivos têm sido associados à neuroinflamação destrutiva e a uma abundância de espécies reativas de oxigênio.
1. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, et al. Cytokines in schizophrenia and the effects of antipsychotic drugs. Comportamento Cerebral Imune. 2006;20(6):532-545.
2. Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, et al. Neuroinflamação na esquizofrenia especialmente focada no papel da microglia. Prog Neuropsicofarmacol Biol Psiquiatria. 2013;42:115-121.
3. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-análise das alterações citocinas na esquizofrenia: estado clínico e efeitos antipsicóticos. Psiquiatria Biol. 2011;70(7):663-671.
4. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. Inflammation in patients with schizophrenia: the therapeutic benefits of risperidone plus add-on dextromethorphan.
J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(3):656-664.
5. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al. Reversão do desequilíbrio entre o ácido cinurênico e a 3-hidroxicinurenina por antipsicóticos em pacientes esquizofrênicos inócuos e livres de medicação. Comportamento Cerebral Imune. 2011;25(8):1576-1581.