Ez a hatásmechanizmus (MOA) azért emelkedett dogmává, mert a pszichózis kezelésére még nem engedélyeztek olyan szert, amely ne fejtene ki dopamin D2-receptor antagonista hatást. A pszichózis neurobiológiájában elért eredmények felgyorsulásával azonban az AP-k számos más funkcióját is azonosították, amelyek további MOA-knak tekinthetők, amelyek segíthetnek enyhíteni a pszichózis káros hatását az agyszövetre.
Megfontolandó az AP-k (különösen a második generációs AP-k ) alábbi kedvező hatásai, amelyekről sok klinikus nem tud:
Az AP-k elnyomják a pro-inflammatorikus citokinek indukcióját.1 Jól ismert, hogy a skizofrénia pszichotikus epizódjai neuroinflammációval és olyan citokinek emelkedésével járnak, mint az interleukin 1 (IL-1), IL-6, tumor nekrózis faktor (TNF-α) és interferon gamma (IFN-α). Ezeket a gyulladásos biomarkereket a mikroglia szabadítja fel, amely a pszichózisban2 gyorsan aktiválódik, és a pszichózis során az agyszöveti károsodást közvetíti. Az AP-k pro-inflammatorikus citokinekre gyakorolt gyors gátló hatása nyilvánvalóan neuroprotektív.
Az AP-k elnyomják az immun-gyulladásos útvonalakat.3 Ez az atipikus szerekkel történik, de a haloperidollal nem4 , és az IL-1â és IL-6, valamint a transzformáló növekedési faktor-α csökkenését eredményezi.
A AP-k jelentősen csökkentik a neurotoxikus triptofán katabolitok (TRYCATS), például a 3-OHK és a QUIN szintjét, amelyek a neuronális aktivitásra gyakorolt immun-gyulladásos hatásokat közvetítik. Az AP-k emellett növelik a neuroprotektív TRYCATS, például a kynurénsav szintjét.5
Az AP-k aktiválják a koleszterinszállító fehérjéket, például az apolipoprotein E-t (APOE).6 Ez azt jelenti, hogy az AP-k javíthatják a pszichózis során megfigyelt alacsony APOE-szintet, csökkenthetik a mielinizációs rendellenességeket és mérsékelhetik a szinaptikus plaszticitás károsodását.7,8.
Az AP-k növelik a pszichózis során lezuhanó neurotróf növekedési faktorokat, mint például az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) és az idegnövekedési faktor.9 Ez a kedvező hatás az SGA-knál figyelhető meg, de az első generációs AP-knál (FGA-k) nem, és az SGA-k erős szerotonin 5HT-2A receptor antagonizmusának tulajdonítható.10
A SGA-k, de az FGA-k nem növelik jelentősen, 200-300%-kal az újonnan osztódó sejtek számát a szubventrikuláris zónában. A neurogenezisnek ez a fokozása és a neuronokká és gliákká differenciálódó progenitorsejtek fokozott termelődése segíthet a pszichotikus epizódok során elvesztett agyszövet regenerációjában.
Változatos SGA-knak neuroprotektív hatásuk van:
– A klozapinnak neuroprotektív hatása van a liposzacharidok által kiváltott neurodegenerációval szemben, és csökkenti a mikroglia aktivációt a reaktív oxigénfajok (szabad gyökök) termelésének korlátozásával.11
– Az aripiprazol gátolja a glutamát-indukált neurotoxicitást, és a haloperidollal ellentétben növeli a BDNF-et, a glikogén-szintáz-kináz (GSK)-α-t és az anti-apoptotikus Bcl-2 fehérjét.
– Az olanzapin növeli a BDNF-et, a GSK-3α-t és az α-katenint, fokozza a mitózist neuronális sejtkultúrákban, és védelmet nyújt a neuronális halál ellen tápanyaghiányos sejtkultúrákban (amit a fluphenazin vagy a risperidon nem).
– A paliperidon nagyobb antioxidáns hatást mutat, mint bármely más SGA, és egyértelműen jobb, mint a haloperidol, az olanzapin vagy a riszperidon a neuronhalál megelőzésében, amikor hidrogén-peroxidnak teszik ki.
– A quetiapin, a ziprasidon és a lurasidon gátló hatással van a nitrogén-oxid felszabadulására. A quetiapin, de a ziprasidon nem gátolja a TNF-α-t.
– A ziprasidon gátolja az apoptózist és a mikroglia aktivációt, valamint a nitrogén-oxid és más szabad gyökök szintézisét.
– A lurasidon növeli a BDNF expresszióját rágcsálók prefrontális kéregében.13.
Bár a legtöbb klinikus fenntartja a skizofrénia dopamin neurotranszmitter modelljét (azaz egy hiperdopaminerg állapotot, amely dopamin antagonistákkal való kezelést igényel), a kutatások a károsodott neuroplaszticitás, neuroinflammáció, immunrendszeri diszfunkció, oxidatív stressz, nitrozatív stressz, apoptózis és mitokondriális diszfunkció sokrétű neurotoxicitás és neuroprogresszió modellje felé haladnak.12 Ez a komplex modell nemcsak a skizofrénia etiopatológiai kutatását, hanem a jövőbeni kezelést is meghatározza, beleértve a negatív tünetek és a kognitív deficitek kezelését, nem csak a téveszmék és hallucinációk kezelését. Érdekes módon az egyetlen, a placebónál jobb kezelés a pszichózisba való átmenet megelőzésében az ultra magas kockázatú prodromás betegeknél az omega-3 zsírsav, egy erős gyulladáscsökkentő szer,14 ami arra utal, hogy a neuroinflammáció megelőzheti az első pszichotikus epizóddal járó dopamin túlműködést. A skizofrénia, a mánia és a depresszió jövőbeli kezelései a gyulladás és az oxidatív/nitrozatív stressz agresszívabb csökkentésére összpontosíthatnak, nem csak a dopamin vagy más neurotranszmitterek modulálására, mivel a progresszív súlyos pszichiátriai rendellenességek destruktív neuroinflammációval és a reaktív oxigénfajok bőségével járnak együtt.
1. Drzyzga L, Obuchowicz E, Marcinowska A, et al. Cytokinek a skizofréniában és az antipszichotikus gyógyszerek hatása. Brain Behav Immun. 2006;20(6):532-545.
2. Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, et al. Neuro-inflammation in schizophrenia especially focused on the role of microglia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;42:115-121.
3. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-671.
4. Chen SL, Lee SY, Chang YH, et al. Inflammation in patients with schizophrenia: the therapeutic benefits of risperidone plus add-on dextromethorphan.
J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(3):656-664.
5. Myint AM, Schwarz MJ, Verkerk R, et al. A kynurénsav és a 3-hidroxikynurenin közötti egyensúlyhiány visszafordítása antipszichotikumokkal gyógyszer-naiv és gyógyszermentes skizofrén betegeknél. Brain Behav Immun. 2011;25(8):1576-1581.