Er zijn een aantal ziekten die multiple sclerose (MS) kunnen imiteren. Dit omvat vrijwel elk pathologisch proces dat kan wijzen op letsel aan het centrale zenuwstelsel, hetzij op voorbijgaande hetzij op progressieve basis. Gewoonlijk treedt MS op bij personen van tien tot dertig jaar oud. Soms wordt MS echter aangetroffen bij patiënten van 60 jaar en ouder. Achteraf gezien kunnen veel van deze patiënten in hun jongere jaren echter subtiele verschijnselen van MS hebben gehad. Visuele verwardheid of gezichtsverlies kunnen een uiting zijn van retinale ischemie, retinale migraine of neuritis optica, die zich al dan niet kunnen ontwikkelen tot een klinisch beeld dat in overeenstemming is met MS. Craniale neuropathie, lange-afstandstekenen, gevoelsstoornissen en/of loopataxie kunnen verband houden met een aantal verschillende processen zoals illegaal drugsgebruik, neurosarcoïdose, de ziekte van neuro-Behcet, neuroborreliose, HIV-gerelateerde ziekte, neurosyfilis, vasculaire occlusieve aandoeningen waaronder vasculitis, bindweefselaandoeningen, acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM), idiopathische transverse myelitis, neuromyelitis optica (NMO), of tropische spastische paraparese. Bovendien kan een samenstel van symptomen, met twijfelachtige objectieve bevindingen, samen met normale MRI-beeldvorming, normale CSF-resultaten en normale evoked response-tests, indien geïndiceerd, wijzen op een conversiestoornis of mogelijk op malingering. Er zijn nu vaste criteria voor de diagnose van MS, maar de aanvankelijke presentaties kunnen niet altijd van het “schoolvoorbeeld” zijn. Met de komst van immunomodulerende therapie is het belangrijker geworden om MS in een vroeger stadium van de ziekte beter te diagnosticeren. Voordat er een specifieke therapie voor MS bestond, gingen scherpzinnige clinici er niet altijd meteen toe over om de diagnose vast te stellen bij patiënten met subtiele of voorbijgaande verschijnselen. Dit was een gevolg van het feit dat er weinig kon worden gedaan om het ziekteverloop te veranderen en dat een aantal patiënten misschien nooit meer problemen zouden ondervinden als zij het geluk hadden dat hun ziekte na één kleine exacerbatie voorgoed in remissie zou gaan.