Gliaceller utför en rad olika stöd- och underhållsfunktioner, och särskilt en typ av gliaceller – den astrocytiska gliacellen – har den unika förmågan att bilda ärrvävnad runt skadade neuroner. Förekomsten av ärrvävnad är förknippad med hämmande effekter på återväxten av mogna neuroner som skadas av ryggmärgsskador. Nya bevis tyder dock på att dessa hämmande effekter är reversibla, och i ett nytt arbete visar forskare vid Lewis Katz School of Medicine vid Temple University (LKSOM) och University of Pennsylvania att astrocytiska gliaceller faktiskt kan spela en viktig roll för att underlätta reparationen av nervceller.
”Vi fann att glia har en metabolisk omkopplare som är kopplad till glukosmetabolism och som när den utlöses vänder de hämmande effekterna på tillväxten och främjar axonregenerering”, förklarade Shuxin Li, MD, PhD, professor i anatomi och cellbiologi vid Shriners Hospital’s Pediatric Research Center vid LKSOM, och en av de ledande forskarna i den nya studien.
Forskningen, som publicerades den 16 september i tidskriften Cell Metabolism, är den första som fastställer en koppling mellan glukosmetabolism i gliaceller och funktionell regenerering av skadade neuroner i det centrala nervsystemet.
I samarbete med seniorforskaren Yuanquan Song, PhD, biträdande professor i patologi och laboratoriemedicin vid University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, satte Dr. Li och kollegor upp att undersöka hur ärrvävnadsbildning inducerad av gliaceller påverkar axonregenerering, med hjälp av både flug- och musmodeller av axonskador. I de första experimenten bekräftade de vad tidigare studier hade visat, nämligen att de negativa effekterna av gliacellernas aktivitet på axonregenerering verkligen är reversibla. Men forskarna fann också att växlingen mellan positiva och negativa effekter på axonåterväxten är direkt relaterad till gliacellernas metaboliska status.
I uppföljande experiment med flugor fokuserade forskarna särskilt på glykolys – den metaboliska väg som ansvarar för nedbrytningen av glukos – och upptäckte att det räckte med att uppreglera enbart denna väg i gliacellerna för att främja axonåterväxten. Samma resultat observerades hos möss. Ytterligare undersökningar i flug- och musmodeller ledde till identifiering av två glukosmetaboliter, laktat och hydroxyglutarat, som fungerar som nyckelmediatorer för glialomvandlingen från en hämmande reaktion till en stimulerande reaktion.
”I flugmodellen observerade vi axonregenerering och dramatiska förbättringar av den funktionella återhämtningen när vi applicerade laktat på skadad neuronal vävnad”, säger Dr Li. ”Vi fann också att hos skadade möss förbättrade behandling med laktat signifikant den lokomotoriska förmågan, vilket återställde en viss gångförmåga, i förhållande till obehandlade djur.”
Dr Li och kollegor undersökte den specifika väg genom vilken laktat och hydroxyglutarat verkar för att förbättra axonregenerering. Experimenten visade att när gliaceller aktiveras släpper de ut glukosmetaboliter, som sedan fäster vid molekyler som kallas GABAB-receptorer på neuronernas yta och därigenom aktiverar vägar i neuronerna som stimulerar axontillväxten.
”Våra resultat tyder på att aktivering av GABAB-receptorer inducerad av laktat kan ha en kritisk roll i neuronernas återhämtning efter ryggmärgsskador”, säger Dr. Li. ”Dessutom drivs denna process av en metabolisk övergång till aerob glykolys, vilket specifikt leder till produktion av laktat och andra glukosmetaboliter.”
Forskarna planerar härnäst att testa laktats och relaterade molekylers regenerativa förmåga i större djur och att fastställa vilka molekyler som är mest effektiva för att främja regeneration. ”Nästa faser av vårt arbete kan lägga grunden för framtida translationella studier på mänskliga patienter som drabbats av ryggmärgsskador”, tillade Dr Li.
Andra forskare som bidragit till arbetet är Feng Li och Jingyun Qiu, Raymond G. Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics, The Children’s Hospital of Philadelphia; Armin Sami, Harun N. Noristani, Kieran Slattery, Thomas Groves och Shuo Wang, Shriners Hospitals Pediatric Research Center (Center for Neurorehabilitation and Neural Repair) och Department of Anatomy and Cell Biology, LKSOM; Kelly Veerasammy, Yuki X. Chen, Jorge Morales och Ye He, The City College of New York, samt Paula Haynes och Amita Sehgal, HHMI, Chronobiology and Sleep institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.