Introduktion
Exponeringen av levande organismer för miljöstress utlöser försvarsreaktioner som resulterar i aktivering av skyddsprocesser. När exponeringen sker i låga doser överväldigar försvarseffekterna de negativa effekterna av exponeringen; denna adaptiva situation kallas ”hormesis”. Miljömässiga, fysiska och näringsmässiga hormetiner leder till att underhålls- och reparationssystemen i celler och vävnader stimuleras och förstärks. Träning, värme och bestrålning är exempel på fysiska hormetiner som aktiverar värmeschock-, DNA-reparations- och antioxidativa stressreaktioner. Den hälsofrämjande effekten av många bioaktiva ämnen i frukt och grönsaker kan ses som effekten av milt giftiga föreningar som utlöser denna adaptiva stimulans. Många studier visar att levande organismer har förmågan att anpassa sig till ogynnsamma miljöförhållanden, vilket exemplifieras av det faktum att DNA-skador och genuttrycksprofiler i populationer som lever i en miljö med höga halter av luftföroreningar inte motsvarar koncentrationerna av föroreningar. De molekylära mekanismerna för den hormetiska reaktionen omfattar modulering av a) transkriptionsfaktorn Nrf2 som aktiverar syntesen av glutation och det efterföljande skyddet av cellen, b) DNA-metylering och c) microRNA. Dessa resultat ger belägg för att hormesis är en toxikologisk händelse som inträffar vid låga exponeringsdoser för miljöstressorer och som har fördelar för upprätthållandet av en hälsosam status.
Ett av de forskningsområden där begreppet hormesis är allmänt accepterat och tillämpat är inom moduleringen av cellers och organismers åldrande och livslängd , och det bygger på det faktum att biologiska systemens anpassningsbeteende som svar på miljöbetingade eller självpåtagna milda påfrestningar förbättrar deras funktionalitet och överlevnad. Fysiska, näringsmässiga och psykiska påfrestningar eller utmaningar som framkallar hormesis leder till att kroppens underhålls- och reparationssystem stimuleras och stärks . Några exempel på fysisk hormesis är motion, värme och bestrålning, som aktiverar antioxidativa reaktioner, värmeschockreaktioner och DNA-reparationsstressreaktioner . En mängd olika icke-kemiska komponenter i livsmedel, t.ex. flavonoider och polyfenoler som finns i kryddor, örter och andra källor, är exempel på näringshormesis, som framkallar antioxidativa, antiinflammatoriska och autofagiska stressreaktioner. På samma sätt är kalorirestriktion (CR) och intermittent fasta också hormesis, som aktiverar de autofagiska och sirtuinmedierade stressreaktionerna .
CR tycks förlänga livet genom att modulera reaktiva syrearter (ROS)-medierade oxidativa skador genom ROS-bildning, vilket är en högt reglerad process som styrs av ett komplext nätverk av intracellulära signalvägar . Dessutom reglerar kärnfaktorn Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor), som binder sig till ARE-element (antioxidant response elements), det basala och inducerbara uttrycket av glyoxylas 1 (Glo1), liksom av AKR och ADH . Minskad aktivitet av Nrf2 och ökad oxidativ stress vid åldrande och sjukdom kan leda till dikarbonylstress, som börjar framstå starkt som en drivkraft för patogenes i åldersrelaterade sjukdomar. På liknande sätt är intracellulära näringsämnen och energistatus, mitokondriernas funktionella tillstånd och koncentrationen av ROS som produceras i mitokondrierna involverade i regleringen av livslängden hos olika arter genom att samordna information och divergens mellan flera förgrenade signalvägar, inklusive vitagenes i bevarandet av cellulär homeostas under stressiga förhållanden . Intensiv hjärnaktivitet och fokuserad uppmärksamhet utgör mental hormesis, som också framkallar olika stressreaktioner, inklusive värmeschockreaktion. På liknande sätt är intracellulära näringsämnen och energistatus, mitokondriernas funktionella tillstånd och koncentrationen av ROS som produceras i mitokondrierna involverade i regleringen av livslängden hos olika arter genom att samordna information och divergens mellan flera förgrenade signalvägar, inklusive vitagenes, när det gäller att bevara den cellulära homeostasen under stressiga förhållanden . Intensiv hjärnaktivitet och fokuserad uppmärksamhet omfattar mental hormesis, som också inducerar olika stressreaktioner, inklusive värmeschockreaktion .
En viktig egenskap hos hormesis för hälsa är den samtidiga stimuleringen av många oberoende cellulära funktioner/slutpunkter – var och en med sin egen uppsättning kvantitativt hormetiska egenskaper. Exempelvis förstärkning av DNA-reparation, antioxidantförsvar, autofagi etc., vars åtgärder regleras av flera interagerande receptor-/signalvägar, ger i slutändan ett metaboliskt integrerat och sammanhängande cellulärt svar. Ännu viktigare är att den hormetiska responsen har specifika egenskaper som definierar både de kvantitativa egenskaperna hos biologisk plasticitet och potentialen för maximal biologisk prestanda, vilket gör det möjligt att uppskatta gränserna för hur många medicinska och farmakologiska ingrepp som kan eller inte kan påverka människor . Därför kan en kombination av olika hormesis vara läkemedel för att bibehålla, förbättra och återfå hälsa under åldrandet .
Biomarkörer för adaptiva reaktioner i människors hälsa
WHO definierade hälsa som ett tillstånd av fullständigt fysiskt, psykiskt och socialt välbefinnande . Idag finns det en mer dynamisk definition av hälsa, nämligen ”en organisms förmåga att anpassa sig till miljön” .
Adaptiva reaktioner förklarar till stor del hälsofördelarna med frukt och grönsaker . Många naturliga kemopreventiva ämnen avgiftas genom den metaboliska reaktionen i fas I/fas II, vilket aktiverar de inblandade enzymerna och reglerar vägarna . Som exempel kan nämnas att denna situation typiskt sett inträffar för indol-3-carbinole och katekiner . Numera erkänns emellertid alltmer att även miljögifter ofta uppvisar en hormetisk reaktion. Detta har enorma konsekvenser för riskbedömningen. Vi förstår nu vissa molekylära mekanismer för denna hormetiska respons. Inkubation av lungepitelceller med en låg koncentration av akrolein leder till aktivering av transkriptionsfaktorn Nrf2 . Detta aktiverar syntesen av glutation och det efterföljande skyddet av lungcellerna mot en hög koncentration av akrolein. Dessutom har en låg dos av silvernanopartiklar visat sig aktivera Nrf2 och därmed hormesis .
Denna bakgrundskunskap om de mekanistiska aspekterna av hormesis gör det möjligt för oss att definiera specifika biomarkörer för att följa denna process .
Därmed beror hermetiska biomarkörer på de specifika mekanismer som utlöses av det hormetiska tillstånd som beaktas och kan vara antingen genetiska, epigenetiska eller metaboliska. Genetiska biomarkörer omfattar minskningen av genotoxiska skador som utvärderas av DNA-addukter eller cytogenetiska biomarkörer . Epigenetiska biomarkörer omfattar främst miRNA på grund av deras specifika och viktiga roll när det gäller att utlösa och reglera de tidiga stadierna av den adaptiva reaktionen .
Slutsatser
Den hormetiska effekten inom miljötoxikologin har anmärkningsvärda konsekvenser för den förebyggande medicinen och miljöhygienen. Eftersom hormesis endast uppträder vid låga exponeringsdoser råder det ingen tvekan om att alla pågående insatser för att minska föroreningarna i miljön är absolut värda att fortsätta. Det slutliga målet är dock inte nolldos i miljön, vilket ofta är ett utopiskt mål för många föroreningar som genereras från naturliga källor eller existens innebär att låga doser kan tolereras, åtminstone för de miljögifter för vilka denna händelse är väletablerad. Det är ytterst svårt att kvantifiera denna ”låga dos” på grund av den interindividuella variationen i känslighet för hälsoeffekter av miljöföroreningar. Sköra personer (t.ex. äldre personer, barn, foster) som har dålig inducerbarhet för sina försvarsmekanismer som aktiveras av hormesis, kan få hälsorisker av lägre exponeringsdoser än de doser som tolereras av andra personer.
Hormesis har följaktligen betydelse inom den förebyggande medicinen som ett verktyg för att förstärka de endogena försvarsmekanismerna med hjälp av rätt näring (kemopreventiva funktionella livsmedel) och en hälsosam livsstil (t.ex. fysisk aktivitet). Detta tillvägagångssätt, parallellt med den progressiva minskningen av mängden föroreningar i miljön, kommer att göra det möjligt att undvika hälsorisker långt innan man når en nolldos av föroreningar i miljön.
Inlägget är från 10.3390/ijms21197053