Alai

Det är ett arv från kriget som ingen ville ha: de kvardröjande effekterna av den taktiska herbiciden Agent Orange. Detta var ”bränd jord”-krigföring – att förstöra vegetationen för att rensa landsbygden från platser där fienden kunde gömma sig – som togs till nästa nivå, med 20 miljoner liter kemiska avlövningsmedel som den amerikanska militären sprutade ut i Sydostasien mellan 1962 och 1971.

Ingen visste hur dålig idén var förrän efter kriget, när de mer än 2,5 miljoner amerikanska soldater som hade fått en dödlig sjukdom i sin hemvist i Sydostasien. soldater (och uppskattningsvis 4 miljoner soldater och civila i Vietnam) som utsattes för Agent Orange – de som sprayade det på slagfältet och de som lastade tunnor med det på lastbilar och tåg vid förrådsdepåer här i USA – började rapportera om stora hälsoproblem, bland annat cancer.

Många har utvecklat prostatacancer, och varje år diagnostiseras fler Vietnamveteraner med sjukdomen. Vad värre är, ”de män som utsattes för Agent Orange och andra kemikalier från slagfältet har ofta mer aggressiv prostatacancer”, säger Jeffrey Jones, läkare och chef för urologin vid Michael E. DeBakey Veteran Affairs Medical Center (MEDVAMC).

Varför är det så? Ingen vet exakt vilken typ av genetisk omprogrammering som gör de som utsatts för Agent Orange mer mottagliga för cancer. Som en del av ett partnerskap mellan VA och Prostate Cancer Foundation (PCF) har Jones och kollegor fått ett bidrag för att hitta några efterlängtade svar, med hjälp av en massiv databas med medicinska prover från tusentals veteraner. ”MEDVAMC är ett av de största centren för primär- och tertiärvård för veteraner”, konstaterar Jones. ”Vi behandlar hundratals män med lokaliserad och metastaserad prostatacancer varje år.” Av dessa har mellan 5 och 10 procent utsatts för stridskemikalier från slagfältet, till exempel Agent Orange. Till skillnad från många studier, där afroamerikanska män är underrepresenterade – trots att dessa män, tillsammans med män som har en familjehistoria av prostatacancer, löper större risk att drabbas – är svarta och kaukasiska män ”lika representerade i vår patientkohort.”

Vad fanns i det här? Det fanns flera av dessa ”regnbågsherbicider” som användes under kriget som en del av Operation Ranch Hand – bland annat blå, gröna, rosa, vita och lila medel – men orange var den stora grejen. Den värsta ingrediensen var TCDD (tetraklorodibenzo-P-dioxin), en särskilt ondskefull medlem av en otäck familj av kemiska föreningar som kallas dioxiner. Det går inte att komma runt det: dioxiner är mycket giftiga, även i små mängder.

Och även om varför – kopplingen mellan prostatacancer och Agent Orange – är klar, förstår man inte hur – vad som händer på molekylär nivå för att göra männen inte bara mer mottagliga för att få sjukdomen, utan också för att utveckla en högre grad av cancer som är svårare att behandla – säger Jones. Han är särskilt intresserad av miljöbetingade epigenetiska förändringar: mikroförändringar i DNA som kan göra att en gen inte kan fungera korrekt eller, när sådana förändringar inträffar när cancern fortskrider, fungera som en brandvarnare som får lågorna att växa och sprida sig snabbare. En av dessa förändringar är metylering, dvs. ansamling av extra bagage på DNA, som havstulpaner på en val. Det är små förändringar, men – tänk på rost på en nyckel, så att den inte längre passar in i ett lås – de kan bli stora. Dessa förändringar kan påskyndas hos män som redan har en högre risk att utveckla prostatacancer. Att lära sig vad man ska leta efter kan hjälpa forskarna att förutsäga en mans risk för att utveckla aggressiv cancer och hans risk för återfall i cancer efter behandling. Det kan också identifiera nya mål för behandling av högriskcancer eller avancerad cancer.

I biopsivävnad, patologiprover, bankblod, urin och andra prover söker Jones och kollegor efter miljömässigt orsakade epigenetiska förändringar i generna. Att leta efter sådana bevis är inte lätt, konstaterar han. ”Det är inte något som man bara beställer ett test och får svaren; det krävs en hel del uppfinningsrikedom för att få de resultat som vi letar efter.”

Med hjälp av mycket sofistikerad teknik kommer forskarna också att undersöka metabolomik, det distinkta metabola fingeravtrycket i prostataceller och prostatacancerceller, och transkriptomik, de gener som uttrycks i dessa celler. De kommer att studera epigenetiska faktorer med hjälp av DNA-mikroarrays, chips som kan analysera tusentals gener åt gången. Eftersom forskare har funnit viktiga skillnader i hur prostatacancer uppträder och utvecklas beroende på ras – cancer tenderar att starta i ett annat område av prostatan hos afroamerikanska män, till exempel, och tenderar att vara mer aggressiv – kommer Jones och kollegor att undersöka rasskillnader, inklusive eventuella mutationer i androgenreceptorer (manliga hormonreceptorer).

Studier som omfattar miljöfaktorer börjar alltid med epidemiologi, konstaterar Jones. ”Vi har inte mekanistiska svar på många hälsorelaterade problem direkt. Vi börjar se fickor av skillnader i förekomsten av en specifik händelse, och sedan börjar vi leta efter orsaken”. Om till exempel ett gäng människor dyker upp på sjukhuset med matförgiftning är det första utredarna måste göra att spåra tillbaka: ”Vad har du ätit? Var åt ni det? Sedan isolerar man varifrån matförgiftningen kommer. Det finns en tydlig gruppering av cancer hos män som utsattes för Agent Orange. Vi vet inte hur det sker. Vi vet vilka som befann sig i exponeringszonerna. Vi kan i viss mån uppskatta den relativa exponeringen. Vi försöker förstå exponeringsdosen för att förändra genuttrycket”, för att sedan gå vidare till att förstå de ”noggrant orkestrerade cellprocesser” som driver cancern.

Jones vill att veteranerna ska veta detta: ”Vi är oroliga för er hälsa. Om du utsattes för Agent Orange vill vi förstå de faktorer som gör att du är predisponerad för att utveckla prostatacancer, och vi vill förhindra att framtida veteraner blir sjuka. Vi vill också behandla dem som har sjukdomen, och vi hoppas att den här forskningen kommer att ge oss bättre mål för terapi och bättre sätt att diagnostisera och behandla prostatacancer.”

Även om de män som utsattes för Agent Orange kan ha samma orsak till prostatacancer, konstaterar Jones, ”ser det inte ut som om det kommer att finnas en ’universalbehandling’ som kommer att fungera för alla veteraner”. Vi kommer att behöva individualisera behandlingen utifrån tumörens mönster. Det är därför vi försöker förstå det individuella beteendet hos dessa tumörceller, så att vi kan utforma bättre terapier för att stoppa cancercellerna från att växa.”