US Pharm. 2006;11:20-28.
Agitation (ökad verbal och/eller motorisk aktivitet samt rastlöshet, ångest, spänning och rädsla) och aggression (självbejakande verbalt eller fysiskt beteende som härrör från medfödda drivkrafter och/eller ett svar på frustration som kan yttra sig i form av svordomar/hot och/eller destruktivt och attackerande beteende mot föremål eller människor) är symtom som ofta förekommer hos patienter med störningar i det centrala nervsystemet (CNS).
Patienter med demenssjukdom uppvisar till exempel kognitiv försämring samt beteendemässiga och psykologiska symtom, inklusive agitation, aggressivitet, irritabilitet, vanföreställningar, sömnstörningar, ångest och fobier.1 Den vanligaste formen av demenssjukdom, Alzheimers sjukdom, kännetecknas av en gradvis nedgång i den kognitiva prestandan, en alltmer försämrad förmåga att utföra aktiviteter i det dagliga livet samt neuropsykiatriska och beteendemässiga störningar.2 Neuropsykiatriska symtom vid demenssjukdom är förknippade med dåliga resultat för både patienter och vårdgivare.3 Aggression, agitation eller psykos förekommer någon gång hos majoriteten av personer med denna sjukdom.4
Agitation och aggressivitet (dvs. i form av impulsivitet och självskadebeteende) ses också hos patienter med andra tillstånd som traumatisk hjärnskada, psykisk funktionsnedsättning och utvecklingsstörning och hos patienter med psykiatriska sjukdomar (t.ex. depression, schizofreni).
Kvalificering och kvantifiering av rapporter om agitation och aggression kan hjälpa klinikern vid bedömning, behandling och övervakning av neuropsykiatriska störningar. Denna artikel kommer att diskutera vikten av att individualisera behandlingen och presentera en översikt över olika medel samt uppgifter om deras användning, särskilt hos äldre. Observera: I denna artikel diskuteras off-label- eller undersökningsanvändning av psykotropa och andra läkemedel som kanske inte är godkända av FDA.
Speciella patientpopulationer
De äldre vuxna: Psykologiska tecken och symtom, liksom fysiska tecken och symtom, kan vara ospecifika hos geriatriska patienter. En paranoid psykos kan till exempel vara en manifestation av en underliggande depression.5 I detta fall kan behandling av den underliggande depressionen dämpa agitation och aggression som är sekundär till humörstörningen. Dessutom kan oidentifierad eller underbehandlad smärta, liksom delirium sekundärt till antikolinergisk toxicitet och ångest sekundärt till medicinska tillstånd (t.ex. hypertyreoidism, hjärtrytmrubbningar, hypoglykemi, andfåddhet/lungödem) uppträda som agitation. Lämplig behandling av dessa underliggande tillstånd kan leda till att agitationen försvinner.
Det är också möjligt att agitation eller störande beteenden hos geriatriska patienter är rimliga reaktioner på olämpliga situationer eller personlig interaktion med en vårdare, personal på vårdinrättningen, make/maka etc.5 Därför är det viktigt att införa psykotropa läkemedel först efter att en läkare har identifierat patientens symtom och vad som kan ha orsakat dem.5
I äldre patienter med traumatisk hjärnskada kan agitation vara ett tecken på en exacerbation av en befintlig demensrelaterad beteendestörning, eller så kan den vara relaterad till frontal disinhibition eller dysphorisk mani.6
Mental Retardation/Developmental Disabilities: För närvarande är den förväntade livslängden för en person med mental retardation 66 år, jämfört med 19 år på 1930-talet. Beteendestörningar är den vanligaste orsaken till att personer med mental retardation placeras på institutioner utanför hemmet eller hänvisas till psykiatrisk vård.7 Det är viktigt att komma ihåg att beteendeproblem ofta är situationsbundna, och faktorer som påskyndar en beteendeepisod kan vanligtvis identifieras. Därför är miljöförändringar och beteendemodifiering (tabell 1) viktiga komponenter i utvecklingen av en omfattande behandlingsplan.
Självskadande beteende är ett av de vanligaste och mest utmanande beteendeproblem som förekommer hos patienter med autism eller allvarlig mental retardation. När självskadande beteende är motståndskraftigt mot miljöförändringar och beteendemodifiering är den mest effektiva interventionen behandling av den underliggande psykiatriska störningen med ett lämpligt psykofarmaka.8 Noggrann bedömning och diagnos är nyckeln till att välja lämplig behandling.8
Behandling av agitation och aggressivitet
Väljandet av en första linjens terapi för aggressivitet är beroende av den underliggande störningen. Även om miljö- och beteendeinterventioner (tabell 1) alltid bör försöka, behövs aktuella och evidensbaserade rekommendationer för att vägleda användningen av ett stort antal farmakologiska medel vid behandling av neuropsykiatriska symtom.3 För patienter med aggressivitet anses läkemedelsbehandling vara den primära behandlingen, eftersom agitation och aggressivitet kan eskalera till våld som kan resultera i akut sjukhusvård.9
Individualiserad terapi är en nyckelkomponent i det lämpliga valet av farmakologisk behandling. Noggrann bedömning och behandling av en underliggande psykiatrisk sjukdom och skräddarsydda läkemedelsregimer är avgörande. Bedömning av läkemedelseffektivitet och periodiska läkemedelsavtrappningar och/eller läkemedelsfria perioder i kliniska prövningar har också föreslagits.
Akut farmakologisk intervention: När ett akut hot innefattar aggression eller våld är en korttidsverkande bensodiazepin (t.ex. lorazepam; t 1/2 = 10 till 16 timmar och inga aktiva metaboliter) och ett antipsykotiskt medel (dvs. konventionellt eller andra generationens) effektiva och rekommenderas för kortsiktig intervention.7,9-11
Långsiktiga farmakologiska metoder: Även om det behövs fler välkontrollerade studier inom aggressionsforskningen har många data från kliniska prövningar, fallrapporter, brev och översiktsartiklar rapporterats om etiologi och farmakologisk behandling av aggressivitet9 . Medel som klozapin, betablockerare, karbamazepin, valproinsyra, buspiron, trazodon och serotoninåterupptagshämmare har använts för behandling av aggression.9
Det är viktigt att notera att sedering som en långsiktig åtgärd inte kommer att förbättra individens funktionsnivå och kan påverka följsamheten till medicineringen negativt.10 Eftersom paradoxala reaktioner – inklusive hyperaktivt och aggressivt beteende, särskilt hos psykiatriska patienter – har rapporterats med bensodiazepiner bör dessa medel om möjligt undvikas hos äldre.11 Även om fortsatt användning av lorazepam rekommenderas hos patienter med schizofreni som uppvisar symtom på agitation, kan uteblivna doser resultera i abstinenssymtom som kan leda till ökad agitation, irritabilitet och upphetsning.10 Andra behandlingar innefattar medel som används som komplement eller för individer utan komorbida psykiatriska sjukdomar.
Sekunda generationens antipsykotika: En dubbelblind placebokontrollerad studie av Brodaty et al. visade att behandling med lågdos risperidon (medeldos 0,95 mg/dag) resulterade i en signifikant förbättring av aggression, agitation och psykos hos äldre vårdhemspatienter med demenssjukdom.12 Nittiofyra procent av risperidongruppen och 92 procent av placebogruppen rapporterade minst en biverkning, där somnolens och urinvägsinfektion rapporterades oftare hos patienter som tog risperidon och agitation rapporterades oftare hos dem som tog placebo. Andelen patienter som rapporterade extrapyramidala symtom skiljde sig inte signifikant mellan risperidon- (23 %) och placebogrupperna (16 %).12
I en nyligen genomförd studie av Onor et al. undersöktes dessutom effekten och tolerabiliteten av risperidon för behandling av demensrelaterade psykologiska och beteendestörningar hos 135 patienter med Alzheimers sjukdom i åldrarna 60 till 85 år.1 Deltagarna behandlades med risperidon med en initialdos på 0,5 mg en gång dagligen vid sänggåendet. Dosen ökades till 1 mg i två doser (morgon och kväll) efter de tre första behandlingsdagarna och vidare till 1,5 mg var tredje dag (alternativt på morgonen och kvällen) tills de psykiatriska symtomen avtog.1 Resultaten visade att det fanns en statistiskt signifikant förbättring vid fyra och 12 veckor (P <.0001; resultaten bättre vid 12 än vid fyra veckor). Forskarna noterade att interventionen med lågdos risperidon tolererades väl av patienter med demenssjukdom och var tydligt förknippad med minskningar av agitation och aggression samt irritabilitet, vanföreställningar, sömnstörningar, ångest och fobier.1
Å andra sidan konstaterade Sink et al. att farmakologiska terapier inte är särskilt effektiva för hantering av neuropsykiatriska symtom vid demenssjukdom3 . Av de medel som de granskade hade de atypiska antipsykotika risperidon och olanzapin de bästa bevisen för effektivitet, även om effekterna var blygsamma och ytterligare komplicerades av en ökad risk för stroke.3 De föreslog att ytterligare försök som utforskar användningen av kolinesterashämmare hos patienter med höga nivåer av neuropsykiatriska symtom kan vara motiverade.3
Efter en systematisk genomgång av försök med atypiska antipsykotika för behandling av aggression och psykos drog Ballard och Waite dessutom slutsatsen att risperidon och olanzapin är användbara för att minska aggression och att risperidon minskar psykos; båda är dock förknippade med allvarliga negativa cerebrovaskulära händelser och extrapyramidala symtom.4 Därför bör varken risperidon eller olanzapin, trots sin blygsamma effekt, användas rutinmässigt för att behandla patienter med demenssjukdom som uppvisar aggression eller psykos, såvida det inte finns en påtaglig risk eller allvarlig nöd.4 Författarna noterade dessutom att även om otillräckliga data fanns tillgängliga från de aktuella prövningarna, så antydde en metaanalys av 17 placebokontrollerade prövningar av atypiska neuroleptika för behandling av beteendemässiga symtom hos personer med demenssjukdom att det fanns en signifikant ökning av mortaliteten.4
Därav varningstexterna i svarta lådan: Ökad dödlighetsrisk hos äldre demenspatienter som får andra generationens (atypiska) antipsykotiska medel; dessa medel är inte FDA-godkända för demensrelaterade psykoser (de flesta dödsfall beror på kardiovaskulära eller infektiösa händelser). Viktigt att tänka på är den ökade risken för dödliga arytmier i samband med flera konventionella och andra generationens antipsykotiska medel (t.ex. haloperidol, tioridazin, olanzapin, risperidon, ziprasidon) sekundärt till förlängning av QT-intervallet.7
Beta-blockare: Förbättrad beteendemässig respons på noradrenalin i CNS vid Alzheimers sjukdom kan bidra till patofysiologin för störande beteenden som aggression, bristande samarbetsvilja vid nödvändig vård, irritabilitet och pressad pacing.13 Denna teori underbyggs ytterligare av bevis som visar att betablockerare är effektiva när det gäller att minska frekvensen och intensiteten av aggressiva utbrott som är förknippade med ett brett spektrum av tillstånd, t.ex. demens, djupgående psykisk utvecklingsstörning, hjärnskada, posttraumatiskt stressyndrom och schizofreni. Betablockerare (t.ex. propranolol, metoprolol, pindolol) har använts för att behandla aggressivt, impulsivt, självskadebeteende och våldsamt beteende hos vissa patienter med mental retardation och psykiatrisk sjukdom.14,15 Propranolol har också använts för att rikta in sig på raseriutbrott hos patienter med uppmärksamhetsstörning och intermittent explosiv störning.16
Och även om flera rapporter tyder på att mellanliggande till höga doser av propranolol (80 till 160 mg/dag respektive 200 till 600 mg/dag) effektivt kan behandla aggressivt beteende hos patienter med demenssjukdom, kan betydande biverkningar förekomma vid denna dosering.17 För att minimera dessa biverkningar behandlade Shankle et al. en liten grupp patienter med demenssjukdom och störande, aggressivt beteende med lågdos propranolol i monoterapi (10 till 80 mg/dag).17 Lågdos propranolol minskade effektivt aggressiviteten hos 67 % av patienterna inom två veckors behandling och förblev effektivt under hela uppföljningstiden (en till 14 månader). De som svarade på behandlingen hade signifikanta minskningar av fysisk och verbal aggression/agitation och pacing/vandring. Forskarna föreslog att lågdos propranolol bör studeras ytterligare som behandling av aggression eller agitation hos patienter med demenssjukdom.
En annan liten randomiserad dubbelblind studie av Peskind et al. utvärderade effekten av propranolol för hantering av behandlingsresistenta störande beteenden och övergripande beteendestatus hos vårdhemsboende med trolig eller möjlig Alzheimers sjukdom.13 Personer (ålder 85 ± 8) med trolig eller möjlig Alzheimers sjukdom och ihållande störande beteenden som störde nödvändig vård fick antingen propranolol eller placebo. Alla patienter fortsatte med stabila doser av sina tidigare ordinerade psykofarmaka, som bibehölls på förstudiedoserna under hela studien. Efter en dostitreringsperiod på upp till nio dagar för propranolol eller placebo (enligt doseringsalgoritmen) bibehölls individerna på den högsta uppnådda dosen i sex veckor.
Propranolol (medeldos, 106 ± 38 mg/dag) var signifikant effektivare än placebo när det gällde att förbättra den allmänna beteendestatusen.13 Bland de patienter som tog propranolol var förbättringen av enskilda punkter i Neuropsychiatric Inventory signifikant endast för ”agitation/aggressivitet” och ”ångest” och nådde gränslös statistisk signifikans till förmån för propranolol jämfört med placebo endast för ”agitation/aggressivitet”; pressad pacing och irritabilitet tycktes inte svara på propranolol.13 Hos patienter som tog propranolol och som bedömdes som ”måttligt förbättrade” eller ”märkbart förbättrade” i slutet av den dubbelblinda studiefasen minskade förbättringen av den totala beteendestatusen efter sex månaders öppen propranololbehandling.13 Forskarna drog slutsatsen att kortvarig propranololaugmentationsbehandling tycktes vara måttligt effektiv och väl tolererad för den totala beteendestatusen hos vårdhemsboende med trolig eller möjlig Alzheimers sjukdom som kompliceras av störande beteenden. Även om forskarna antydde att propranolol kan vara till hjälp vid behandling av aggression och bristande samarbetsförmåga i denna patientpopulation, noterade de att användbarheten begränsades av den höga frekvensen av relativa kontraindikationer för behandling med beta-adrenerga antagonister och av att de initiala beteendeförbättringarna avtog med tiden.13
I en annan studie randomiserade Herrmann m.fl. patienterna till sju veckors behandling med noradrenalinmedlet pindolol (maximal dos 20 mg bid) eller placebo i en crossover-design. De noterade att förändringar i noradrenalinresponsivitet (vilket återspeglas av ett avtrubbat tillväxthormonrespons på klonidinprov) och allvarligare aggressioner var förknippade med bättre respons på pindolol.18 De drog slutsatsen att individuella patientegenskaper, inklusive underliggande neurotransmittorförändringar, kan vara användbara för att förutsäga svaret på behandlingen.18
Det är viktigt att notera att betablockerare är kontraindicerade för patienter med kardiella ledningsdefekter, uppenbar hjärtsvikt, bradyarrytmi, reaktiv luftvägssjukdom, perifer kärlsjukdom och insulinbehandlad diabetes.5 Vidare kan propranolol orsaka trötthet, somnolens eller depression.5 Om hjärtminutvolymen minskar kan användningen av en betablockerare leda till att det renala blodflödet och den glomerulära filtrationshastigheten sjunker.5 Dessa medel måste dras tillbaka långsamt hos patienter med kranskärlssjukdom.5
Moodstabilisatorer: Empiriskt kan en prövning av kompletterande divalproexnatrium, litium eller karbamazepin övervägas för patienter med schizofreni som åtföljs av ihållande aggressivt beteende.10 För patienter med schizofreni som uppvisar agitation, upphetsning, aggressivitet eller våld föreslår experternas konsensusriktlinjer användning av stämningsstabiliserare som ett komplement till antipsykotisk behandling.19 Stämningsstabiliserare reglerar humöret och minskar möjligen impulsivitet och har därför i allt större utsträckning använts hos patienter med schizofreni eller andra sjukdomar (t.ex, mental retardation tillsammans med impulskontrollstörning).10 Parametrar som bör övervakas under de första sex månaderna av behandlingen är bland annat leverfunktion och komplett blodstatus (CBC), även om serumkoncentrationer inte korrelerar med beteendesvar.11
Ett antal studier har visat på fördelar med divalproexnatrium vid behandling av agitation och demens.11 I en nyligen genomförd randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av Tariot m.fl. fick vårdhemsplacerade personer med trolig eller möjlig Alzheimers sjukdom som komplicerades av agitation divalproexnatrium (måldos, 750 mg/dag) eller placebo i sex veckor. I motsats till resultaten från tidigare studier visade sig divalproexnatrium (medeldos 800 mg/dag) inte vara fördelaktigt för behandling av agitation vid demenssjukdom.20
Data för användning av litium hos schizofrena patienter är blandade.10
Data för användning av litium hos schizofrena patienter är blandade.10 Litium har använts som tillägg vid aggressivt beteende och har till och med rekommenderats som första linjens antiaggressionsmedel för patienter utan komorbida psykiatriska störningar.9 Extrem känslighet för effekterna av litium kan dock ses hos vissa äldre vuxna.11 Även om de initiala doserna måste justeras med hänsyn till njurfunktionen bör doserna därefter justeras baserat på serumkoncentrationer och respons. Seniorer kan vanligtvis hållas vid den nedre delen av det terapeutiska intervallet (0,6 till 0,8 mEq/L); litiumserumkoncentrationer tas 12 timmar efter dosering.11 Övervakningsparametrar inkluderar njur-, sköldkörtel- och kardiovaskulär funktion; vätsketillstånd, serumelektrolyter, CBC med differential och urinanalys; och tecken på toxicitet (t.ex, sedering, förvirring, skakningar, ledvärk, synförändringar, kramper, koma).11 Användningen av litium hos äldre begränsas av många läkemedelsinteraktioner, njurdosjusteringar, känslighet för effekter och svårigheter att övervaka tecken på toxicitet.
Antidepressiva medel: Impulsiv aggression och våld kan vara relaterade till effekter på serotoninreceptorer.10,21,22 Dessutom har en störning av det serotonerga systemet implicerats från låga nivåer av 5-hydroxyindoleacetiksyra i cerebrospinalvätskan eller från ett avtrubbat svar på neuroendokrina utmaningar.23-27 Dessa slutsatser har dragits från studier där man bedömt aggressiva patienter med personlighetsstörningar och substansbruksstörningar.10
Data tyder på att behandling med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) är fördelaktigt för patienter med aggressivitet; fluoxetin har visat sig minska våldsamma incidenter hos patienter med kronisk schizofreni; fluvoxamin (som inte längre används i USA) tillsatt till risperidon har visat sig vara effektivt vid hantering av aggressivitet hos patienter med schizofreni; och adjungerat citalopram har varit effektivt för att minska aggressiva incidenter hos patienter med våldsam schizofreni.10
En studie som bedömde effekten av sertralinaugmentering (50 till 200 mg) hos polikliniska patienter med Alzheimers sjukdom som behandlades med donepezil fann en blygsam men statistiskt signifikant fördel av sertralin jämfört med placeboaugmentering och en kliniskt och statistiskt signifikant fördel i en undergrupp av patienter med måttliga till svåra beteendemässiga och psykologiska symtom på demenssjukdom.28
Nyligen genomförda studier som bedömer acetylkolinesterashämmare (t.ex. donepezil, rivastigmin) tyder på att donepezil minskar beteendesymptomen, särskilt humörstörningar och vanföreställningar, hos patienter med Alzheimers sjukdom med relativt allvarlig psykopatologi.29 Dessutom var 26 veckors behandling med rivastigmin bland vårdhemsboende med måttlig till svår trolig Alzheimers sjukdom förknippad med minskade bedömningspoäng för ett brett spektrum av beteendestörningar i den undergrupp av patienter med beteendesymptom vid baslinjen.2
Det är viktigt att notera att SSRI-preparat bör användas med försiktighet hos patienter med en historia av mani (t.ex. bipolär sjukdom), eftersom de kan aktivera hypomani/mani eller leda till snabba cykler.10,11
Nonfarmakologisk intervention: ECT har använts som tilläggsbehandling för aggressiva schizofrena patienter som inte svarar på farmakologisk behandling.10 ECT är faktiskt en effektiv behandling av allvarliga psykiska störningar (t.ex. allvarlig depression, depression med vanföreställningar, malign katatoni, bipolär sjukdom, maniskt delirium, schizofreni och neuroleptiskt malignt syndrom) och har visat sig vara effektiv hos patienter som bedöms vara refraktära för andra behandlingar.30 ECT minskar aggressivitet, upphetsning, suicidalitet, melankoli och katatoni.30 Framgångsrik behandling av barn, ungdomar och äldre har visat att ålder inte är något hinder för ECT.
Och även om det ligger utanför denna artikels räckvidd finns information om användning av, kontraindikationer för och fördelar med fysisk fasthållning hos aggressiva, våldsamma patienter, liksom information om riktlinjerna från Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations, i Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18:e upplagan.
Slutsats
Medans miljö- och beteendeinterventioner bör man inledningsvis försöka behandla neuropsykiatriska symtom som agitation och aggressivitet hos patienter med demenssjukdom, bör aktuella och evidensbaserade rekommendationer vägleda användningen av ett stort antal olika farmakologiska medel. Behandling av den underliggande komorbida psykiatriska störningen rekommenderas, och individualiserad, skräddarsydd terapi föreslås utifrån det övergripande kliniska scenariot. När man överväger långtidsbehandling av ihållande symtom rekommenderas regelbunden omprövning och omvärdering av behandlingsplanen.
1. Onor ML, Saina M, Trevisiol M, et al. Klinisk erfarenhet av risperidon vid behandling av beteendemässiga och psykologiska symtom vid demenssjukdom. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006 Oct 2; .
2. Cummings JL, Koumaras B, Chen M, Mirski D; Rivastigmine Nursing Home Study Team. Effekter av rivastigminbehandling på neuropsykiatriska och beteendestörningar hos vårdhemsboende med måttlig till svår trolig Alzheimers sjukdom: en 26-veckors, multicenter, öppen studie. Am J Geriatr Pharmacother. 2005;3:137-148.
3. Sink KM, Holden KF, Yaffe K. Farmakologisk behandling av neuropsykiatriska symtom vid demenssjukdom: en genomgång av bevisen. JAMA. 2005;293:596-608.
4. Ballard C, Waite J. The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD003476.
5. Kane RL, Ouslander JG, Abrass IB. Essentials of Clinical Geriatrics. 4th ed. New York: McGraw-Hill, Inc.; 1999:402-411.
6. Kim E. Elderly. In: Silver JM, McAllister TW, Yudofsky SC, eds. Textbook of Traumatic Brain Injury. American Psychiatric Publishing, Inc; 2005:495-508.
7. Beers MH, Porter RS, Jones TV, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 18th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 2006:1669-1670, 1718, 1724-1725, 2245, 2482-2483, 2491-2495.
8. Tsiouris JA, Cohen IL, Patti PJ, Korosh WM. Behandling av tidigare odiagnostiserade psykiatriska störningar hos personer med utvecklingsstörning minskade eller eliminerade självskadebeteende. J Clin Psychiatry. 2003;64:1081-1090.
9. Pabis DJ, Stanislav SW. Farmakoterapi av aggressivt beteende. Ann Pharmacother. 1996;30:278-287.
10. Citrome L. Current Treatments of Agitation and Aggression. WebMD CME. May 28, 2002. Tillgänglig på: www.medscape.com/viewarticle/433701. Tillgänglig den 3 oktober 2006.
11. Semla TP, Beizer JL, Higbee MD. Geriatric Dosage Handbook. 10th ed. Cleveland, Ohio: Lexi-Comp, Inc.; 2005.
12. Brodaty H, Ames D, Snowdon J, et al. En randomiserad placebokontrollerad studie av risperidon för behandling av aggression, agitation och psykos vid demenssjukdom. J Clin Psychiatry. 2003;64:134-143.
13. Peskind ER, Tsuang DW, Bonner LT, et al. Propranolol för störande beteenden hos vårdhemsboende med trolig eller möjlig Alzheimers sjukdom: en placebokontrollerad studie. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2005;19:23-28.
14. Kastner T, Burlingham K, Friedman DL. Metoprolol för aggressivt beteende hos personer med mental retardation. Am Fam Physician. 1990;42:1585-1588.
15. Silver JM, Yudofsky SC, Slater JA, et al. Propranololbehandling av kroniskt inlagda aggressiva patienter. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1999;11:328-335.
16. Mattes JA. Jämförande effektivitet av karbamazepin och propranolol vid raseriutbrott. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1990;2:159-164.
17. Shankle WR, Nielson KA, Cotman CW. Lågdos propranolol minskar aggressivitet och agitation som liknar den som förknippas med orbitofrontal dysfunktion hos äldre dementa patienter. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1995;9:233-237.
18. Herrmann N, Lanctot KL, Eryavec G, Khan LR. Noradrenerg aktivitet är förknippad med respons på pindolol hos aggressiva Alzheimers sjukdomspatienter. J Psychopharmacol. 2004;18:215-220.
19. Behandling av schizofreni 1999. Expertkonsensusriktlinjerna. J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 11:3-80.
20. Tariot PN, Raman R, Jakimovich L, et al. Divalproex natrium hos vårdhemsboende med möjlig eller sannolik Alzheimers sjukdom komplicerad av agitation: en randomiserad, kontrollerad studie. Am J Geriatr Psychiatry. 2005;13:942-949.
21. Apter A, van Praag HM, Plutchik R, et al. Sambanden mellan ångest, aggression, impulsivitet och humör: ett serotonergiskt kopplat kluster? Psychiatry Res. 1990;32:191-199.
22. Roy A, Linnoila M. Suicidalt beteende, impulsivitet och serotonin. Acta Psychiatr Scand. 1988;78:529-535.
23. Linnoila M, Virkkunen M, Scheinin M, et al. Low cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid concentration differentiates impulsive from nonimpulsive violent behavior. Life Sci. 1983;33:2609-2614.
24. Virkkunen M, Linnoila M. Serotonin hos tidigt insjuknande, manliga alkoholister med våldsamt beteende. Ann Med. 1990;22:327-331.
25. Virkkunen M, De Jong J, Bartko J, Linnoila M. Psychobiological concomitants of history of suicide attempts among violent offenders and impulsive fire setters. Arch Gen Psychiatry. 1989;46:604-606.
26. Virkkunen M, Goldman D, Nielsen DA, Linnoila M. Low brain serotonin turnover rate (low CSF 5-HIAA) and impulsive violence. J Psychiatry Neurosci. 1995;20:271-275.
27. Coccaro EF, Siever LJ, Klar HM, et al. Serotonerga studier hos patienter med affektiva störningar och personlighetsstörningar. Korrelationer med suicidalt och impulsivt aggressivt beteende. Arch Gen Psychiatry. 1989;46:587-599.
28. Finkel SI, Mintzer JE, Dysken M, et al. En randomiserad, placebokontrollerad studie av sertralins effekt och säkerhet vid behandling av beteendemässiga manifestationer av Alzheimers sjukdom hos öppenvårdspatienter som behandlas med donepezil. Int J Geriatr Psychiatry. 2004;19:9-18.
29. Cummings JL, McRae T, Zhang R; Donepezil-Sertraline Study Group. Effekter av donepezil på neuropsykiatriska symtom hos patienter med demens och allvarliga beteendestörningar. Am J Geriatr Psychiatry. 2006;14:605-612.