Alai

Vi åldras alla, men få av oss vill se lika gamla ut som vi är. I dag spenderar amerikanerna miljarder dollar för att motverka effekterna av åldrandet. Även om det naturliga åldrandet är oundvikligt blir vi alla äldre. En viktig komponent i åldrandeprocessen är dock fotoåldrande, eller det åldrande eller utseendet på åldrande som uppstår till följd av exponering för solen, överlagrat på det kronologiska åldrandet. Medan det naturliga åldrandet till stor del är en genetisk process som leder till förändringar på cellnivå, är fotoåldrande en process som förvärrar effekterna av det naturliga åldrandet, skapar ytterligare problem genom celldegeneration och cellskador, påverkar hudens utseende dramatiskt och kan till och med leda till cancer. ”Vi är alla bekanta med skönhet och ungdom, en hud som är slät, fyllig och stram, utan fläckar och genomskinlig”, säger Steven Mandy, läkare och klinisk professor i dermatologi vid University of Miami. ”Men när huden åldras tunnas epidermis och dermis ut. Det finns telangiektasier, dyspigmentering, maligna förändringar, lipodystrofi och förlust av elasticitet. Alla dessa faktorer bidrar till att skapa det åldrade utseendet, och det råder ingen tvekan om att fotoåldrande påskyndar denna process avsevärt.” Att komma in under huden: Enligt Barbara Gilchrest, professor och ordförande i dermatologi vid Boston University School of Medicine, är hudens åldrande en kombination av två processer som förändrar huden från en ung individs mycket släta, orörda och mycket funktionsdugliga hud till en äldre vuxens mycket förändrade och dysfunktionella hud: de kliniska, histologiska och fysiologiska förändringar som sker naturligt när huden åldras, samt fotoåldrande där dessa förändringar förvärras av solskador. Även om hudens funktioner kan minska med mer än 50 % under en livstid, har det inneboende åldrandet en relativt liten inverkan på hudens utseende. Däremot har fotoåldrande en stor inverkan på hudens utseende. Dessutom försämrar kronisk solexponering ytterligare praktiskt taget alla funktioner och är dessutom intimt förknippad med fotokarcinogenes. ”Jämför den solskyddade huden på en 60-årig kvinnas bröst, som är mycket slät och svår att skilja från huden hos en mycket yngre person, med handryggarna, som är hyperpigmenterade, grova och fulla av premaligna utväxter”, säger Dr Gilchrest. ”De förändringar man ser i samband med fotoåldrande beror i hög grad på individens förmåga att stå emot solskador under årens lopp, och vissa är mycket bättre än andra på att stå emot och återhämta sig från solangrepp.” Individer som inte klarar av att hantera detta solangrepp på ett bra sätt upplever olika mutationella och dysplastiska förändringar, inklusive fräknar, nevi och olika pre-maligna och maligna förändringar. Dessa personer kommer också att uppleva epidermal atrofi, dermal atrofi, förlust av pigmentering och pseudoärr. Studier visar dessutom att rökning förvärrar effekterna av fotoåldrande. Hur påverkar solljuset huden? Enligt Dr Gilchrest orsakar ultraviolett strålning betydande förändringar i hudens celler, inklusive DNA-skador. Nya studier tyder på att akuta DNA-skador, t.ex. UV-inducerade fotoprodukter eller exidation av DNA-baser, tillfälligt kan störa den normala kromosomkonfigurationen och i synnerhet kan de störa telomerslingan vid kromosomändarna, vilket leder till att DNA-skador signaleras genom tumörsuppressorproteinet p53. Beroende på celltyp och skadans svårighetsgrad tenderar UV-strålning att tvinga cellerna att genomgå apoptos eller gå in i ett senescent tillstånd, båda erkända mekanismer för att förebygga cancer. Mindre skador främjar olika adaptiva differentieringsreaktioner, t.ex. solbränna. Intressant nog leder den seriella celldelning som sker i huden med tiden och som ofta främjas under den hyperplastiska återhämtningsfasen efter UV-skador också så småningom till telomerslinga efter störningar och signalering genom samma DNA-skadeståndsväg som involverar p53. Det verkar alltså som om fotoåldrande verkligen är en form av accelererat eller för tidigt åldrande där UV-inducerade mutationer i många gener modifierar den kliniska bilden som enbart beror på telomerbaserat åldrande. Dessutom anser många experter att en viktig kompletterande mekanism vid åldrande är kumulativa oxidativa skador, en följd av aerob metabolism, som är känd för att skada DNA. Experimentellt har det visats att celler som utsätts för oxidativ stress åldras snabbare. ”Om vi tittar på kroniska solskador vet vi att UVB-strålning introducerar tymin och dimerer och andra cyclobutan-pyrimidin-dimerer, som sedan kan ge upphov till mutationer i kodande sekvenser i DNA:t som till exempel ger upphov till signaturmutationer i p53”, säger Dr Gilchrest. ”När mutationer uppstår i ett tillräckligt antal viktiga reglerande gener innan senescens- eller apoptosresponsen utlöses, uppstår cancer.” UVA-fotoner är också inblandade i DNA-mutationer som leder till cancer, och UVA är också inblandat i fotoåldrande och tros främst verka indirekt genom oxidativ skada. Som nämnts ovan kan oxiderade DNA-rester också driva på signalering genom mekanismen för identifiering av telomerskador. ”Med detta i åtanke föreslår jag att behandling, åtminstone medicinsk behandling, av åldrande och fotoåldrande logiskt sett måste minska DNA-skadorna genom användning av solskyddsmedel och skydd mot oxidativa skador genom antioxidanter”, säger Dr Gilchrest. ”Jag tror att vi under det kommande decenniet också kommer att få se metoder som använder sig av förstärkning av dessa medfödda DNA-skyddsmekanismer i cellerna.” Fotoåldrandets effekt på kollagen Förutom den genetiska skadan har John Voorhees, professor och ordförande i dermatologi vid University of Michigan, genomfört studier som visat den skadliga effekt som solexponering kan ha på hudens grundläggande byggsten – kollagen. ”Den stora majoriteten av proteinet i dermis är kollagen typ 1, som ger huden form, funktion och styrka”, säger Dr. Voorhees. ”Kronisk exponering för solen resulterar i en tillfällig minskning av hudens kollageninnehåll. När denna exponering sker på upprepad basis under många år kan huden inte återhämta sig och kollagennivåerna återgår inte till det normala.” UV-ljus genererar hydroxylradikaler. Denna hydroxylradikal, förutom att skada DNA, aktiverar tyrosinkinaset i den epidermala tillväxtfaktorreceptorn och aktiverar tre moduler: ERK, JNK och P38. JNK är mycket viktigt vid naturligt åldrande, medan ERK är viktigt vid fotoåldrande. ”I båda fallen har vi aktivering av aktivatorprotein 1, som aktiverar kollagenas, vilket bryter ner dermis i mänsklig hud när den utsätts för solen”, säger Dr Voorhees. ”Dessutom aktiverar UV-strålning kollagenas och gelatinas, som bryter ner det kollagen som du redan hade.” UV blockerar TGF-beta-receptorn nr 2 genom att stänga av den gen som kodar för denna receptor, vilket i sin tur gör att den inte fungerar. Om den inte finns där kan den inte aktivera pro-kollagenpromotorn, vilket resulterar i en minskad kollagenbildning. Så både ökad förstörelse och minskad bildning av kollagen samarbetar för att orsaka fotoåldrande. Kronisk UV-skada skapar fragmenterat och desorganiserat kollagen i dermis, vilket leder till förändrad signaltransduktion som äventyrar fibroblastens förmåga att uppfatta sin situation i förhållande till den extracellulära matrisen – kollagenet och de andra makromolekylerna i dermis i mänsklig hud. I studier kunde fibroblaster som avlägsnats från solexponerade områden fås att bilda kollagen på samma nivå som fibroblaster som avlägsnats från solskyddad hud. Detta innebär att mekanismen för kollagentillverkning i solexponerad hud är intakt, men att den av någon anledning inte producerar kollagen. ”Vi vet att en fibroblast som är spänd, och som i den situationen tillverkar kollagen, har lite eller inget kollagenas”, säger Dr Voorhees. ”Men när en fibroblast är avslappnad tillverkar den väldigt lite kollagen och tillverkar mycket kollagenas, vilket är vad vi finner i kroniskt fotoåldrad hud.” Behandling av fotoålders hud En av de bästa metoderna för att bekämpa fotoåldrande hud är förebyggande, och med förebyggande menar man att undvika UV-exponering så mycket som möjligt, och om man ska vistas i solen är det viktigt att effektivt använda solskyddsmedel, skyddskläder och hattar. Andra tillvägagångssätt för att förebygga fotoåldrande är användning av retinsyra eller någon annan retinoid, som kan minska nivån av kollagennedbrytning i huden. Antioxidanter kan också spela en roll genom att minska mängden oxider som kan omvandlas till skadliga hydroxylradikaler, som kan skada DNA och proteinmolekyler. ”Vi har provat en mängd olika antioxidanter. En av dessa är Mucomyst, ett läkemedel som bildar glutation, en vattenlöslig antioxidant, när den appliceras på huden”, säger Dr Voorhees. ”Dessa antioxidanter har inte godkänts för användning på människor, och ingen har studerats på ett sätt som gör att man kan dra några slutsatser om effektiviteten hos människor.” Traditionell behandling av fotoåldrad hud innefattar förfaranden, såsom topiska nötningar, laserbehandlingar och behandlingar med intensivt pulserat ljus samt tillämpning av vitaminbehandlingar, som alla kan bidra till att återställa hudens ungdomliga utseende. Mitchel P. Goldman, läkare, medicinsk chef för La Jolla Spa MD och biträdande klinisk professor i dermatologi vid University of California, San Diego, använder fototerapier för att föryngra fotoskadad hud. Han använder bland annat laser med intensivt pulserat ljus från Lumenis, Cool Touch-laser och V-Star-laser med pulserat färgämne. ”För att verkligen reparera fotoskadad hud måste man förutom att föryngra hudytan även gå under ytan och omforma dermis”, säger dr Goldman. ”Vi använder våra apparater för att stimulera nybildning av kollagen. Lasern stimulerar fibroblasterna att öka kollagenproduktionen och producera en mer välorganiserad matris.” Cool Touch-lasern är en infraröd laser som verkar genom att gå rakt igenom epidermis. Med denna laser kyler en kryogenpuls huden till 0 grader och sedan passerar laserpulsen genom huden och värmer huden till en subskadlig nivå på 45 grader Celsius, och hudtemperaturen återgår till det normala. Värmen går ner i den ytliga papillära dermis. Detta stimulerar sedan fibroblasterna. Å andra sidan används intensivt pulsat ljus främst för att korrigera problem med pigmentering och telangiektasier. ”De flesta laserkirurger kombinerar faktiskt dessa två olika apparater för att korrigera de olika problemen med fotoskador”, säger dr Goldman. På senare tid har dr Goldman haft framgång med att kombinera laserbehandlingar med aktuella kemikalier, i likhet med ALA PDT-behandlingen. ”Vårt tillvägagångssätt är inte det traditionella tillvägagångssättet, som de flesta patienter inte skulle tolerera på grund av den tid det tar”, säger dr Goldman. ”Vad vi gör är att sätta på ALA i en timme och sedan behandlar vi våra patienter med intensivt pulsat ljus.” Dr Goldman ser histologiska bevis på ny kollagenbildning hos sina patienter, inklusive en förtjockning av dermis med nytt kollagen och en ompolarisering eller normalisering av kammönstret och epidermis efter biopsier. Hans behandlingar resulterar i en ökning av antalet elastiska fibrer och en normalisering av epidermis. ”Vi fann att det skedde en absolut förbättring av hudens textur och eliminering av telangiektasier och pigmentering hos praktiskt taget alla våra patienter”, säger dr Goldman. ”Huden har ett slätare utseende även om det är mycket svårt att mäta kvantitativt, porstorleken tycks minska och det finns en minskning av lentiginer tillsammans med telangiectasier. Man kan se förbättringar efter en, två eller tre behandlingar. Denna förbättring med kombinerad ALA IPL-behandling ger resultat som motsvarar tre till fyra IPL-behandlingar ensamma.” Dr Goldman varnar för att patienterna bör göras medvetna om möjliga biverkningar, inklusive hypopigmentering, tillfällig och mild skorpbildning samt erythematösa och rektangulära fotavtryck. De flesta biverkningarna, som förekommer hos mindre än 5 % av patienterna, tar 1-2 veckor att försvinna, beroende på patientens hud. Så hur effektiva kan dessa behandlingar verkligen vara? ”Vi försöker hitta sätt att mäta förbättringar så att vi faktiskt kan jämföra solskadad hud med icke-solskadad hud”, säger dr Goldman. ”Med hjälp av Primos-systemet analyserar vi 3D-bilder och med Canfield Visia-systemet mäter vi brister i ultraviolett och synligt ljus på huden. Dessa system gör det möjligt för oss att se en definitiv förbättring, som kan mätas efter en månad och sedan efter två månader. Vi kan också titta på ojämnhet samt fina linjer och grova linjer och försöker också se någon form av förbättring genom att mäta det med dessa system.” Vitaminer och fotoskadad hud Ibland är reparation av fotoskador bara början på processen för att återställa fotoskadad hud. För att verkligen föryngra måste en läkare inte bara titta på huden utan även på fettet, musklerna och de hårda strukturerna under huden när han försöker föryngra en patient. ”Vi har sett patienter som genomgått en större ytbehandling, antingen en kemisk peeling, dermabrasion eller en ytbehandling med koldioxidlaser, och även om de såg bättre ut, så såg de verkligen inte så mycket bättre ut”, säger Richard Glogau, läkare och klinisk professor vid Kaliforniens universitet i San Francisco. ”Anledningen är att endast en aspekt av problemet har behandlats. Lasern tar i princip hand om hudens textur och kvalitet, men den gör ingenting åt volymen i facken under huden eller muskulaturen.” Läkare behöver ofta behandla inte bara fotoskadorna utan även påverkan på underliggande vävnader. När ansiktet åldras och förlorar den rundhet och fyllighet i konturerna som kommer från normala mängder underhudsfett, blir allting plattare i ansiktet, och patienterna förlorar volym och de fina runda konturerna. ”Även om vi bara behandlar fotoskador är vi tillbaka till de fyra R:na: avslappning, påfyllning, re-drapering och återuppbyggnad”, säger dr Glogau. Ett annat sätt att reparera skador som orsakats av kronisk solexponering är att använda vitaminer. Enligt Leslie Baumann, professor och chef för University of Miami Cosmetic Center, kan E-vitamin skydda membranlipider från peroxidation, vilket kan minska de fria radikalerna efter UV-exponering. Dr Baumann varnar dock för att det inte finns några bevis alls för hur E-vitamin påverkar rynkor. ”I en dubbelblind, placebokontrollerad studie fann vi att hos 90 procent av patienterna var det ärr som behandlades med E-vitamin antingen inte annorlunda eller sämre”, säger Dr Baumann. ”33 procent av patienterna utvecklade dock en allvarlig kontaktdermatit.” Niacinamid (nikotinamid), som är en av B-vitaminerna, är en föregångare till niacin och kan inte tillverkas av hudcellerna. Det fungerar som en central komponent i koenzym 1 och koenzym 2. Dessa koenzymer ger eller tar emot vätejoner i viktiga oxidations-reduktionsreaktioner. På grund av detta finns det många effekter med niacinamid. ”Niacinamid är nödvändigt för att reparera DNA som orsakats av UVA-exponering”, säger Dr Baumann. ”Studier visar att celler som är utarmade på niacin har visat sig ha genomisk instabilitet. Så jag tycker att det finns övertygande uppgifter om att niacin och niacinamid är viktiga för DNA-reparation.” Dr Baumann säger också att studier visar att aktuell nikotinamid som appliceras på mushuden resulterade i en 70-procentig minskning av UV-inducerad hudcancer och ett nästan fullständigt förhindrande av fotoimmunsuppression, men det finns ingen information om dess förmåga att tränga in i mänsklig hud. En studie visade att nikotinamid ökar biosyntesen av ceramider och andra lipider i stratum corneum, vilket är viktigt för permeabilitetsbarriären. En annan studie visar att niacinamid kan minska hudpigmentering och undertryckande av melanasomöverföring. Slutsats Det finns en mängd olika föryngringsstrategier för att återge äldre hud ett ungdomligt utseende, från topiska produkter som retinoider till injicerbara produkter som Botox och kollagen. Det finns icke-ablativ teknik, ny ljusteknik och olika typer av ytbehandlingar som syrapeeling, dermabrasion och laser. Alla dessa metoder kan användas för att ge den fotoskadade huden ett ungdomligt och friskt utseende. ”Vi föryngrar eftersom det finns en social fördom och en avvisande inställning till ett åldrande utseende”, säger Dr Mandy. ”Skönhet innebär hälsa och vitalitet, betydelse och relevans. Så skönhet har betydelse. Den främjar njutning, den fäster uppmärksamheten, den driver till handling och den försäkrar våra geners överlevnad.”